抑郁癥是一種常見病，全球超過2.64億患者，且患病率在逐年上升；最嚴重時，可致自殺！每年有近80萬人因自殺死亡，自殺已成為15~29歲年齡組人群的第二大死亡原因。而藥物干預治療，是抑郁癥非常重要的治療手段之一，歷經60年已有數十個藥物獲批上市，但即便如此，至今仍未滿足當前的臨床需求！

       1、抗抑郁藥物&獲FDA批準上市的階段性特點

       1959年，美國FDA批準了首個用于抗抑郁的藥物-丙咪嗪，至今該領域的藥物開發(fā)已超過了60年。通常，這被認為是重新開發(fā)“新藥-新理論”的周期過程，并可將其大致分為3個階段，即“緩慢起效/副作用大”—“緩慢起效/副作用小”—“快速起效/副作用小”。

       基于經典的“單胺假說”，抗抑郁藥發(fā)展的第一波浪潮出現在1980年之后，尤其是從1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此期間出現了至今仍被用于一線的經典藥物；而自2016年以來，已至少有6種新藥被FDA劃為突破性療法或快速審批通道，其中S-氯胺 酮（新劑型）和brexanolone（產后抑郁）已于2019年獲FDA批準上市。

       2、1980-2020全球近25個抗抑郁藥獲批上市

       通過統(tǒng)計，目前全球已獲批上市抗抑郁藥物品種大于60個，由于許多已不再為市場主流甚至撤市，故總結自重要時間點為1980年至今，近40年來仍活躍于市場的25個品種；且在這些藥物當中，至今仍有年銷大于10億美元的重磅炸 彈級別藥物。

       3、25個抗抑郁上市品種的詳細介紹

       1980~2020年的這25個抑郁領域上市品種，適應癥方面往往不局限于抑郁癥，其**領域相關的焦慮、狂躁、**分裂等往往都會相應涉及；許多品種即使當前已上市幾十年，卻仍是臨床常用的一線藥物；全球銷售額方面，一些品種也是創(chuàng)造過數十億美元的超級重磅炸 彈藥物；而通過對上述品種的數據統(tǒng)計更不難發(fā)現，于抑郁領域投入藥物開發(fā)的制藥公司，往往都是大型跨國制藥公司，在已有數十年抑郁藥物開發(fā)的經驗上，至今仍在深挖該領域新的藥物發(fā)現。

       Brexanolone（2019）

       開發(fā)公司為Ligand，后授權SAGE Therapeutics，2019年獲FDA批準用于產后抑郁的臨床治療，屬γ-氨基丁酸A受體調節(jié)劑；另外，適應癥癲癇持續(xù)狀態(tài)處于III期、原發(fā)性震顫處于臨床II期，且該藥因原發(fā)性震顫于2014年獲得美國孤兒藥與快速通道資格，并于2016年獲美國FDA授予的治療產后抑郁癥的突破性療法認定。劑型方面，該品種為靜脈注射劑，每瓶含量為100mg/20mL；治療過程需醫(yī)生指導并根據需要進行干預，推薦60h（2.5d）持續(xù)靜脈給藥。

       Brexpiprazole（2015）

       開發(fā)公司為大冢制藥&靈北制藥，2015年獲FDA批準上市；作為5-HT/DA受體調節(jié)劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動劑作用，臨床用于治療**分裂癥的成年患者，并且聯合抗抑郁藥，輔助治療成年重度抑郁癥患者。對于重度抑郁癥患者而言，推薦起始劑量是每次服用0.5mg或1mg，每天一次；維持劑量為2mg一天一次，最大劑量為3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole雖然上市時間較短，但目前其全球市場表現已成長為重磅炸 彈級別藥物，2019年的全球銷售額＞11億美元。

       鹽酸左旋米那普侖（2013）

       開發(fā)公司為森林實驗室（Forest），2013年獲FDA批準上市，被廣泛認為是一種強效選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥；3項臨床試驗顯示，鹽酸左旋米那普侖在改善抑郁癥狀方面的表現優(yōu)于安慰劑，且對治療結果與年齡、性別和種族之間并未表明任何差異響應。

       氫溴酸伏硫西?。?013）

       開發(fā)公司為武田制藥&靈北制藥，2013年獲FDA批準上市；屬5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，同時也是5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑；被認為是第一個和唯一一個與藥效學活性相結合的化合物，臨床適用于重度抑郁癥。多項臨床試驗顯示，伏硫西汀的臨床療效總評量表均明顯優(yōu)于安慰劑組，但通常該品種的完全抗抑郁作用會在第4周或之后才被發(fā)現，且抑郁復發(fā)的時間會明顯增長。PS：原研產品于中國市場的中標價格約為500-580元/盒。

       鹽酸維拉佐酮（2011）

       開發(fā)公司為森林實驗室，2011年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺（5-HT1A）受體部分激動劑，用于治療患重度抑郁癥。臨床基于四項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實，鹽酸維拉佐酮組患者的蒙哥馬利抑郁評價量表評分改善情況均優(yōu)于安慰劑組患。

       阿戈美拉?。?009）

       開發(fā)公司為施維雅，2009年獲EMA批準上市，2011年獲NMPA批準上市，屬5-HT2C受體拮抗劑，同時又是褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2）激動劑，用于重度抑郁癥的治療。臨床研究顯示，給藥組有54.3%的患者是應答者，安慰劑組的比例為35.3%；而在另一項研究CL3-043中，給藥組的HAM-D總分顯著低于安慰劑組，Agomelatine組和安慰劑組的應答率分別為49.1%和34.3%。PS：原研產品于中國市場的中標價格約為238元/盒。

       地文拉法辛（2008）

       開發(fā)公司為印度Alembic，最早于2008年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥，是文拉法辛的主要活性代謝產物，主要用于治療成人的重度抑郁癥。劑型是一種口服緩釋片劑，每片含有50mg或者100mg地文拉法辛；推薦劑量為每日50mg。

       琥珀酸去甲文拉法辛（2008）

       開發(fā)公司為輝瑞，2008年獲FDA批準上市，屬5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，該藥適用于治療重度抑郁癥，其劑型為口服緩釋片，每片含50mg或者100mg去甲文拉法辛；推薦劑量是每次50mg，每日1次，隨餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的全球銷售額近年來下滑嚴重，已由2015年的7億美元下降至2018年的近2億美元。

       度洛西汀（2004）

       開發(fā)公司為禮來，2004年獲FDA批準上市，同年再獲EMA批準上市，該藥用于治療重度抑郁癥、廣泛性焦慮障礙、糖尿病周圍神經痛、纖維肌痛和慢性肌肉和骨骼痛。治療抑郁癥，推薦劑量為起始每次20mg，每日2次；維持治療，每次60mg，每日1次。另，這種藥物不但用于治療抑郁癥，還可以治療壓力性尿失禁，等。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體處于下滑狀態(tài)，已由2015年內的11.43億美元，下降至2019年的7.25億美元。

       甲磺酸帕羅西?。?003）

       開發(fā)公司為Synthon，2003年獲FDA批準上市，藥理作用與氟西汀相似，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；臨床用于治療重度抑郁癥及更年期相關的血管舒縮癥狀。

       草酸右旋西酞普蘭（2002）

       開發(fā)公司為靈北制藥，2002年獲FDA批準上市，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床用于成年及12-17歲青少年患者的重度抑郁癥的急性和維持治療，和成年患者的廣泛性焦慮癥的急性治療。該品種開發(fā)劑型為口服片劑，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普蘭；推薦劑量為每次10mg，每日1次，最大劑量為每次20mg，每日1次。PS：原研品種近5年來的全球銷售額整體比較平穩(wěn)，均處于4-5億美元之間；原研于國內的中標價格約為77元/盒。

       阿立哌唑（2002）

       開發(fā)公司為大冢制藥，2002年獲FDA批準上市，為多巴胺受體D2、多巴胺受體D3、5-HT1A受體的部分激動劑，及5-HT2A受體拮抗劑；臨床適用于**分裂癥、雙相躁狂癥、重度抑郁癥、抽動障礙以及狂躁型自閉癥的治療；開發(fā)劑型為2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研品種近5年來的全球銷售額整下滑非常嚴重，已由2015年的全球40.74億美元下降至2019年的12.28億美元，不過仍是重磅炸 彈級別的大品種；原研于國內的中標價格約為90-160元/盒（2個規(guī)格）。

       富馬酸喹硫平（1997）

       開發(fā)公司為阿斯利康，1997年獲FDA批準上市，2000年獲NMPA批準上市，商品名為思瑞康®；綠葉制藥收購了該品種于國內及其他部分國家和地區(qū)的權利，包括藥品注冊證、專利、生產技術和商業(yè)資料以及銷售網絡等，此外，阿斯利康還同意向綠葉制藥授予獨家、永久、免費、可分許可的商標許可使用權及其他相應授權。該品種為2型多巴胺和2A血清素的雙重拮抗劑，臨床用于治療**分裂癥、雙相I型的躁狂癥、雙相**障礙、抑郁癥的發(fā)作。PS：原研品種近5年全球銷售額下滑嚴重，已由2015年的13.67億美元，下降至2019年的1.91億美元；原研于國內的中標價格約為200-300元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸艾司氯胺 酮（1997/2019）

       開發(fā)公司最初為輝瑞，最早于1997年在德國上市，屬非選擇性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑；鼻內制劑JNJ-54135419由強生公司研發(fā)，用于治療抑郁癥，于2019年3月獲FDA批準，鹽酸艾司氯胺 酮曾獲得美國FDA授予的兩項突破性療法認定，包括治療耐藥性抑郁癥（2013年11月）和即將發(fā)生自殺風險的重度抑郁癥（2016年8月）。

       瑞波西?。?997）

       開發(fā)公司為Pharmacia，最早于1997年英國上市，是一種選擇性的強效去甲腎上腺素再攝取抑制藥，同時對5-羥色胺再攝取也有弱抑制效應，具有很低的抗膽堿活性作用，在用藥后不會影響大腦中其他受體，也不會起到鎮(zhèn)靜效果，不會影響患者的認知功能，等；治療抑郁癥時，瑞波西汀的劑量是每次4mg，每日2次，必要時，治療3-4周后可以增加劑量至每日10mg；最大劑量不應當超過每日12mg。另，不推薦用于老年患者，同樣需要逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風險。

       鹽酸米那普侖（1996）

       開發(fā)公司為PierreFabre，最早于1996年在法國上市，2010年在中國上市，為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；后由森林實驗室開發(fā)的鹽酸左旋米那普侖，于2013年7月獲得了美國FDA的上市批準，治療重度抑郁癥。

       鹽酸文拉法辛（1993）

       開發(fā)公司為惠氏（輝瑞子公司），1993年獲FDA批準上市，商品名為Effexor®，用于治療抑郁癥。對于中度抑郁的患者，每日最高225mg的劑量通常有效；但對于重度抑郁的患者，劑量可能需要增加至每日375mg，分3次服用，也可每日服用1次緩釋制劑。另，文拉法辛不但有抗抑郁的作用，同時還有抗焦慮的作用。PS：原研產品于國內的中標價格大約在100-150元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸舍曲林（1992）

       開發(fā)公司為輝瑞，1992年獲FDA批準上市銷售，商品名為Zoloft®；舍曲林屬于奈胺類衍生物，是一種SSRI，其藥理作用和用途與氟西汀的藥理作用和用途相類似；治療抑郁癥時，舍曲林的常規(guī)初始劑量是每日50mg，必要時增加藥物劑量，每次加量至少間隔1周的時間，增幅是50mg，最大量是每日200mg；另，該藥在治療女性(孕婦除外)與老年抑郁癥方面效果較好，停藥時應逐漸停藥以減少引起撤藥癥狀的風險。PS：原研品種近5年的全球銷售額整體比較平穩(wěn)，處于3億美元左右；原研產品于國內的中標價格約在50-80元/盒（不同規(guī)格）。

       鹽酸氯米帕明（1989）

       開發(fā)公司為Mallinckrodt，1989年獲FDA批準上市，為5-羥色胺再攝取抑制藥；治療抑郁癥時，鹽酸氯米帕明的起始劑量是每日口服10mg。如果需要，逐漸增加到每日30~150mg；對于重度病例，劑量可到每日250mg或者更高。建議老年患者的起始劑量是每日10mg，如果需要，經過10天，可增加到每日75mg。另，氯米帕明還用于輔助治療發(fā)作性睡病相關的猝倒癥狀，以及兒童夜間遺尿。

       氫溴酸西酞普蘭（1989）

       開發(fā)公司為靈北制藥，最初于1989年首次在丹麥上市，后森林實驗室獲得該藥在美國的授權，并于1998年獲FDA批準上市；屬高選擇性和強效的5-羥色胺再攝取抑制劑，用于治療抑郁癥；臨床開發(fā)劑型為口服片劑，推薦劑量為起始每日一次，每次20mg；一周后可增加至最大劑量每日40mg。

       鹽酸氟西?。?986）

       開發(fā)公司為禮來，1986年獲FDA批準上市，商品名Prozac®和Sarafenby®；該品種對于突觸前神經元有關5-HT的再攝取會產生較強的抑制作用，并且為選擇性的、顯著的增加突觸間隙的5-HT傳遞信息的作用，從而緩解疾病癥狀。

       治療抑郁癥時，氟西汀常用的起始劑量是20mg，每日1次；美國注冊藥品信息推薦在早上服藥；用于治療8歲或以上兒童的抑郁癥，其實劑量是每日10mg，1~2周后增加至20mg；在美國，也批準氟西汀用于治療7歲或以上年齡兒童的強迫癥。另，這種藥物在治療中學生網絡成癮癥及伴發(fā)心血管癥狀的效果很好。

       氟托西泮（1986）

       開發(fā)公司為NihonGeneric，最早于1986年獲PMDA批準上市，屬γ-氨基丁酸A受體激動劑，被批準用于治療神經官能癥和心身疾病的焦慮、緊張、抑郁、易疲勞和睡眠障礙等；開發(fā)劑型為口服片劑，每片含2mg氟托西泮；推薦劑量為每日1~2次，每日2~4mg。

       鹽酸安非他酮（1985）

       開發(fā)公司為葛蘭素史克，2008年獲FDA批準上市，商品名為Wellbutrin®；鹽酸安非他酮是一種氯苯丙酮類抗抑郁藥，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，它是一種弱的神經元5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；同時還抑制神經元多巴胺的再攝取。有研究使用安非他酮治療抑郁癥，在治療1周后HAMD-17評分即已顯著減低；治療6周后在HAMD-17總分、減分值等與氟西汀比較沒有差異性。

       氟伏沙明（1983）

       開發(fā)公司為Solvay，最早于1983年在瑞士獲得批準上市，又于1994年獲美國FDA批準上市銷售，商品名為Luvox®；氟伏沙明，一種芳烷酮衍生物，是作用機制和用途與氟西汀相似的一種SSRI，為高選擇性的5-HT再攝取抑制劑。治療抑郁癥時，氟伏沙明口服給藥，起始劑量是50~100mg，每日1次，最好在晚間服藥；對一些患者，可能需要逐漸增加到每日300mg的最大劑量。推薦每日劑量超過150mg時應分2~3次服用。另，該品種還可以用于治療強迫癥。

       馬普替林（1980）

       開發(fā)公司為諾華，1980年獲FDA批準上市銷售，商品名為Ludiomil®，該品種用藥后對突觸前膜對NE再攝取產生阻止作用；在抑郁癥治療中，鹽酸馬普替林口服給藥，每日總藥量可1次或分次服用。通常以每日75mg作為起始劑量，服藥2周后應當根據臨床反應進行劑量調整，必要時逐漸增加藥量，每次增加25mg，最高可增加到每日150mg。重度抑郁癥的住院患者起始劑量可以為每日100～150mg；一些患者，可能需要增加劑量到每日225mg。老年患者的推薦起始劑量是每日25mg，后根據臨床反應逐漸加量至每日50~75mg。同樣，馬普替林應當逐漸停藥，以減少引起撤藥癥狀的風險。

       4、小結

       上述即為1980~2020年抗抑郁領域開發(fā)上市的25個藥物的簡要信息，不難看出，由于該領域已有眾多藥物上市，新藥的產出速度已越來越慢，重磅程度也越來越難！但是隨著人們生活質量及環(huán)境的改變，抑郁癥已越來越廣泛地存在于我們的生活周邊，其藥物市場的體量會越來越大，更為“安全-有效-新型”的抗抑郁藥物將是重要的臨床所需，故筆者認為，未來的藥物開發(fā)仍將持續(xù)熱門且可期！

       參考文獻：

       1.Pharmacology&Therapeutics.2020.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494

       2.Diabetes&Metabolic Syndrome: Clinical Research&Reviews. 2020.doi.org/10.1016/j.dsx.2020.06.021

       3. Pharmacological Research. 2019.doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104520

       4. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/depression

       5. 藥渡數據