非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種由于在肝 臟中脂肪過(guò)度積累導(dǎo)致的漸進(jìn)性肝病，由于患者在早期不會(huì)顯露出明顯癥狀，所以被稱(chēng)為“沉默的殺手”。根據(jù)《自然》雜志，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國(guó)肝移植的第二大常見(jiàn)原因，預(yù)計(jì)在2020年將成為首要原因。目前，改變生活方式是NASH護(hù)理的主要標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在死亡率較低的早期階段。如果使用藥物干預(yù)，可以選擇維生素E和吡格列酮等。然而，這些治療方式往往療效不足或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，NASH市場(chǎng)還存在巨大未滿(mǎn)足需求。
然而，盡管存在迫切的醫(yī)療需求，目前NASH治療領(lǐng)域只有印度在2020年3月批準(zhǔn)了Zydus Cadila的PPARα/γ激動(dòng)劑Saroglitazar用于該適應(yīng)癥。根據(jù)數(shù)據(jù)分析公司GlobalData的研究表明，從2019年到2029年NASH治療市場(chǎng)將快速增長(zhǎng)，復(fù)合年均增長(zhǎng)率（CAGR）達(dá)68.8％。預(yù)計(jì)在未來(lái)10年中，將有多個(gè)NASH藥物治療方法推出。
NASH領(lǐng)域在研潛力藥物
由于人類(lèi)認(rèn)識(shí)NASH的時(shí)間比較短，再加上NASH的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)發(fā)藥物的過(guò)程中遭遇了許多挫折和失敗。雖然已有多款重磅NASH候選藥在臨床研究中與主要終點(diǎn)失之交臂。但目前還有多種療法已進(jìn)入或完成了NASH的3期臨床試驗(yàn)，包括Intercept的Ocaliva（奧貝膽酸），Madrigal的remetirom和艾伯維的cenicrivivoc等，這些療法均顯示出對(duì)NASH分解有效或至少在可以實(shí)現(xiàn)肝纖維化的改善。
當(dāng)前最有希望獲批的當(dāng)屬I(mǎi)ntercept的Ocaliva（奧貝膽酸)。奧貝膽酸是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，在美國(guó)，奧貝膽酸于2016年5月獲批上市，用于原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的治療。2019年銷(xiāo)售額為2.5億美元，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)2026年銷(xiāo)售額將達(dá)到19.2億美元。針對(duì)NASH適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)已提交，但FDA在2020年6月要求Intercept重新提交安全性數(shù)據(jù)。今年9月，Intercept重新向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH的新藥申請(qǐng)（NDA）。如果通過(guò)，該NDA的審查周期將為6個(gè)月。也就是說(shuō)，奧貝膽酸可能在明年上半年收獲FDA的審查決定。在歐盟，Intercept計(jì)劃在第四季度向歐洲藥品管理局提交奧貝膽酸治療NASH的營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)。
此外，與當(dāng)前已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)的療法相比，還有許多處于2期臨床試驗(yàn)治療藥物也顯示出巨大潛力。例如諾和諾德的Ozempic（索馬魯肽）2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，所有劑量的索馬魯肽治療與安慰劑相比，都顯著改善消除NASH癥狀的患者比例。同時(shí)，接受索馬魯肽治療的患者在肝纖維化指標(biāo)方面也得到了改善，轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)也得到了顯著改善。Inventiva的Lanifibranor在IIb期試驗(yàn)中達(dá)到了脂肪變性活動(dòng)度纖維化評(píng)分（SAF）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低且纖維化沒(méi)有惡化的主要終點(diǎn)。此外，也達(dá)到了多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括NASH消失且纖維化無(wú)惡化、肝 臟纖維化改善且NASH無(wú)惡化。
其他在NASH領(lǐng)域布局的全球大型藥企還包括BI、禮來(lái)、輝瑞、吉利德、艾伯維、BMS、默沙東、諾和諾德、阿斯利康和武田等。
國(guó)內(nèi)NASH治療藥物進(jìn)展
與國(guó)外企業(yè)相比，總體來(lái)看NASH領(lǐng)域國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較慢，進(jìn)度領(lǐng)先的候選藥物包括歌禮ASC40、眾生藥業(yè)ZSP1601等處于臨床2期階段。
國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物匯總（數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)）
眾生藥業(yè)是國(guó)內(nèi)布局治療NASH創(chuàng)新藥時(shí)間較早的企業(yè)，其采取1項(xiàng)first-in-class+3項(xiàng)fast-follow策略布局了4項(xiàng)NASH新藥項(xiàng)目，其中first-in-class項(xiàng)目ZSP1601已進(jìn)入臨床II期，跟蹤的三項(xiàng)陽(yáng)性化合物海外均處于臨床III期階段。
歌禮制藥全資子公司甘萊制藥在其 NASH 管線(xiàn)中還有3個(gè)處于臨床階段的候選藥物，分別為 ASC40 、ASC41和 ASC42。今年11月，ASC40 （TVB-2640）中國(guó)Ⅱ期NASH試驗(yàn)已完成患者入組。
此外，國(guó)內(nèi)布局NASH管線(xiàn)的企業(yè)還有廣生堂、正大天晴、君圣泰、東陽(yáng)光、微芯、先為達(dá)、拓臻、天士力、科倫、派格、康哲藥業(yè)等。
小結(jié)
NASH作為一種慢性病，對(duì)藥物安全性要求較高。雖然已有多款重磅NASH候選藥在臨床研究中與主要終點(diǎn)失之交臂，但仍有許多藥企在NASH治療道路上前仆后繼，且已有藥物即將獲批上市。率先獲得批準(zhǔn)的藥物將在市場(chǎng)上占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，諸如奧貝膽酸和Lanifibranor等預(yù)計(jì)未來(lái)將在NASH市場(chǎng)中占據(jù)重要份額。
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