全球第二款RET抑制劑pralsetinib再批新適應癥-附合成路線

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作者：腙嗪來源：CPhI制藥在線

2020-12-14

近日，Blueprint Medicines公司小分子抗腫瘤藥物普拉替尼（pralsetinib, BLU-667）擴展適應癥以獲FDA加速審批，用于治療攜帶RET變異的甲狀腺癌患者。

引言

近日，Blueprint Medicines公司小分子抗腫瘤藥物普拉替尼（pralsetinib, BLU-667）擴展適應癥以獲FDA加速審批，用于治療攜帶RET變異的甲狀腺癌患者，包括12歲以上需要全身治療的晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，或需要全身治療且**碘難治性晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。

普拉替尼（pralsetinib）

Pralsetinib于今年9月5日由FDA加速批準，用于治療RET融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，僅次于2020年5月8日在美國獲批上市的Selpercatinib (LOXO-292), 成為全球第二款獲批上市的RET抑制劑。在國內，Blueprint Medicines的合作伙伴基石藥業(yè)擁有pralsetinib在大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化授權。2020年9月，基石藥業(yè)宣布pralsetinib在中國的上市申請已被NMPA受理并納入優(yōu)先評審，用于治療經含鉑化療的RET融合陽性的NSCLC患者，如果獲得批準，將是國內首個上市的RET靶向治療藥物。2020年9月30日，在剛獲FDA批準之后，普拉替尼膠囊引入海南博鰲樂城，普拉替尼也成為樂城首個當月同步落地的全球新藥，為國內非小細胞肺癌患者帶來更多臨床治療選擇。

RET突變

RET（Rearranged during transfection，轉染時發(fā)生重排）原癌基因最初在1985年通過人類淋巴瘤DNA轉染NIH3T3細胞時首次被證實，其定位于10號染色體的長臂上，編碼的RET蛋白是一種酪氨酸激酶受體，其在正常的神經元、交感神經和副交感神經節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。

RET的異常激活主要有三種機制包括框內RET基因融合，RET基因定向突變和RET基因過表達。

RET基因在各癌種出現(xiàn)頻率

表一 RET基因在各癌種出現(xiàn)頻率

非小細胞肺癌的RET基因融合只占1%-2%的頻率，比較常見于從未吸煙、腺癌的年輕患者，而且RET基因與其他驅動基因如EGFR、KRAS、ALK、HER2和BRAF是互相排斥的，即很少同時出現(xiàn)，即RET基因是一個獨立的非小細胞肺癌的驅動基因。但是由于非小細胞肺癌患者的基數(shù)巨大，因此存在RET基因融合靶點的NSCLC患者并不少見。

普拉替尼（pralsetinib）合成路線

US 20170121312 A1

該路線為原研公司在化合物專利中報道的合成路線。路線以2 ,4-二氯-6-甲基嘧啶1作為起始原料，首先與MeSNa取代得到硫醚中間體2。而后，4-碘-1-甲氧基環(huán)己烷甲酸甲酯3在Rieke Zn試劑活化后，經鈀催化劑催化反應得到中間體4。接下來，中間體4經mCPBA氧化得到砜基化合物5，經水解，氯化，得到中間體7。而后，中間體7經Buchwald偶聯(lián)反應得到中間體8。最終，經酯水解、酰胺縮合反應得到目標產物pralsetinib。

在該路線中，中間體4經LC/MS中的UV峰積分和NMR積分確定為約3:2的異構體混合物，并以混合物的狀態(tài)直接用于接下來的反應。最后一步，手性胺中間體9經酰胺縮合反應向API結構中引入一個手性中心，得到API的非對映異構體混合物。將該混合物溶解于6mL甲醇中并通過SFC(ChiralPak AD-H 21x250mm，含有于CO2中的0.25％DEA的40％MeOH，2.5mL注入液，70mL/min)純化。收集六元環(huán)順式的一對非對映異構體（cis-），分別為(1R ,4S)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺(10％)，與(1S ,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺(46％)。

CN 111362923 A