近年來，隨著國民經(jīng)濟不斷發(fā)展，國內的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)水平得到極大的提升。隨著人民群眾對健康生活的追求，我國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化瑰寶——中醫(yī)藥也迎來了發(fā)展熱潮。

       在《中醫(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃》中，中醫(yī)藥行業(yè)被提升至“國民經(jīng)濟重要支柱性行業(yè)”的地位。對于這一新興的支柱性行業(yè)，各級政府不斷出臺鼓勵政策。

       一些藥企試圖重新開拓這片新藍海并加快市場布局，但也有不少藥企因為中藥創(chuàng)新藥研發(fā)難等問題望而卻步。

       那么，國內中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？中藥新藥研發(fā)市場，還存在哪些亂象？中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的難點有哪些？

       對此，藥智網(wǎng)特別邀請廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所的羅志波博士，做客［藥智訪談］欄目，分享中藥創(chuàng)新藥的立項與開發(fā)經(jīng)驗。

       記者：當前，中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？

       羅志波：一方面，隨著國內人口老齡化時代的到來以及健康意識的普遍提高，在醫(yī)療健康支出逐漸從疾病治療向健康護理轉變，社會醫(yī)療保障福利提升，疾病預防及早期干預成大趨勢的背景下，具有“治未病”獨特優(yōu)勢的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迎來了巨大的發(fā)展機遇。尤其是今年的新冠疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，更是為其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了良好契機。

       另一方面，當前受到來自國外“洋中藥”的巨大壓力，在國際市場上，我國的中成藥出口額所占比例甚小，大部分被日本、韓國等占有，因此，在保持發(fā)揚中醫(yī)藥傳統(tǒng)特色和優(yōu)勢的同時，充分利用現(xiàn)代科技手段和方法，研制開發(fā)符合市場需求的新一代中藥新藥，提高我國中藥產(chǎn)品在國際市場上的競爭力，是目前中藥新藥開發(fā)中的重要研究內容之一。

       隨著新的藥品注冊管理辦法施行，國家藥品監(jiān)督管理部門針對中藥研發(fā)頒布了多個文件，對藥材、生產(chǎn)工藝、質量標準研究等內容進行指導及要求，中藥新藥研發(fā)逐步走向科學化、規(guī)范化、標準化和法制化的軌道。同時，整體政策逐漸向人用經(jīng)驗傾斜，具有多年人用經(jīng)驗的經(jīng)驗方、院內制劑研發(fā)優(yōu)勢突顯，可能成為中藥新藥開發(fā)的新趨勢。

       記者：有專家指出，近幾年來，中醫(yī)藥話題成為熱門話題，但是從中藥新藥的開發(fā)、審批角度來看，是非常冷門的。從2016年—2019年，每年平均過批的中藥，上市只有1—2個。為什么造成這種現(xiàn)象？

       羅志波：造成這種現(xiàn)象的原因是多元的。目前中藥發(fā)展存在“四期疊加”的艱難時期：醫(yī)?？刭M、政策調整、監(jiān)管從嚴、發(fā)展停滯。近年來中藥注射劑引出的安全事件層出不窮，中藥監(jiān)管政策收緊；同時中藥的專利保護機制、定價機制均不完善，等等原因均導致中藥利潤空間小。中藥行業(yè)前景不明朗，多個大型中藥企業(yè)開始謀求轉型，并減少對中藥新藥研發(fā)的投入，這才是每年中藥上市較少的根本原因。

       近5-10年，中藥新藥研發(fā)與化藥研發(fā)理論、方法和體系相互交織，錯綜復雜。從很大程度上講，中藥新藥研制是借中醫(yī)藥理論指導之名，行植物藥或天然藥物開發(fā)之實，幾乎所有的中藥新藥研究開發(fā)都聲稱是在中醫(yī)藥理論指導下，但主要的研究工作與中醫(yī)藥理論的結合不是很緊密，甚至是脫節(jié)的。

       在中藥新藥研究指南或技術要求中，提取工藝、質量標準、藥理試驗、臨床試驗等實質性研究的內容和方法，都是參照甚至是沿用西醫(yī)西藥或國際天然藥物研究的模式和要求來制定的。

       但是，離開了中醫(yī)藥理論體系，中藥就難以真正意義上稱之為中藥，中藥復方是針對特定病癥多味中藥的有機組合，方中君、臣、佐、使明確，符合中藥的藥性理論及配伍，中藥新藥的研制開發(fā)必須以中醫(yī)理論為指導，結合現(xiàn)代的病理學和藥理學等，運用現(xiàn)代科學技術進行研究，才能使中藥的研制更具有優(yōu)勢與特色。

       隨著新的注冊分類的改變，包括一些政策不斷的出臺，中藥藥物申報數(shù)量慢慢會恢復到熱度。中藥是幾千年傳承下來的寶貴民族文化遺產(chǎn)，對疑難雜病的治療有良好的效果，相對來說，中藥的生命周期，比化學藥、生物藥的要長，所以從藥物開發(fā)的角度來說，這也是未來很多企業(yè)重點考慮的發(fā)展方向。

       記者：在您看來，中藥新藥研發(fā)市場，還存在哪些亂象？

       羅志波：目前的中醫(yī)藥企業(yè)，可能存在4個方面的問題。

       第一，目前藥材市場、流通環(huán)節(jié)仍存在摻偽劣現(xiàn)象。中藥材是中醫(yī)藥發(fā)展的基石，企業(yè)在開發(fā)中藥新藥時，需重視藥材來源對品種的影響；

       第二、市場競爭力比較大，中成藥市場發(fā)展不平衡?；瘜W藥、生物藥的蓬勃發(fā)展，國外“洋中藥”對國內中藥市場造成較大的擠壓，三醫(yī)聯(lián)動改革讓中藥的銷售承受雙重的天花板。另外，各大中藥企業(yè)扎堆某些熱門疾病領域，造成熱的太熱，冷的太冷。劑型發(fā)展也不平衡，某些傳統(tǒng)制劑劑型太多，而現(xiàn)代新制劑、新劑型又太少。多層次的“一多一少”，構成了中藥市場低水平重復的格局。

       第三，法律法規(guī)制度不完善，中藥新藥研究中知識產(chǎn)權和專利保護不夠。國內的法律法規(guī)對中藥的假藥、劣藥定義不夠全面，存在新藥申報資料真實性存疑的問題。舊版藥品管理辦法對于中藥質量的指標不明晰，不同中藥廠家效果差異很大，在沒有參比制劑的情況下，沒辦法保證原料（藥材）質量一致性、從而穩(wěn)定地控制中藥的質量。此外，我們對中藥的知識產(chǎn)權保護卻一直不夠重視，缺乏有效保護中藥知識產(chǎn)權的手段和方法，對知識產(chǎn)權保護的意識也不強，致使許多中藥知識產(chǎn)權流失。

       第四，企業(yè)重銷售、輕科研；重基礎，輕臨床。多年來，不少療效平平或無治療特色的中藥新藥紛紛獲準上市，其中不少品種憑借鋪天蓋地般的廣告宣傳和非常規(guī)的營銷手段，大肆充斥醫(yī)藥市場，取得非常可觀的效益，劣幣驅逐良幣，從而影響整個中藥新藥研發(fā)的導向。中藥新藥研發(fā)投入少，沒有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗,產(chǎn)品科學內涵、臨床價值挖掘不夠深入。

       記者：中藥研發(fā)立項的關鍵點有哪些？

       羅志波：在我看來，創(chuàng)新就是在解決未被滿足的臨床需求前提下，能夠比別人做的更快更好，并形成一個他人無法追趕的高技術壁壘，做獨家產(chǎn)品，掌握市場話語權。

       醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展到現(xiàn)在，盡管每年依然有很多的新研究、新發(fā)現(xiàn)、新療法，但是仍有大量未被滿足的臨床需求——某些領域仍然存在無藥可用、無藥可治、死亡率高、發(fā)病率增加、價格昂貴、終身服藥等問題。比如罕見病、中藥兒科等方面治療需求，還需要解決。

       記者：中藥創(chuàng)新藥在臨床試驗要求上，與化藥相比有什么優(yōu)勢或劣勢？

       羅志波：“病證結合”是中藥新藥臨床試驗的主要的特點。相對于化藥，中藥臨床試驗的劣勢突出在“證”的問題上，主要體現(xiàn)在證的診斷標準不嚴格，證的量化簡單、隨意，容易出現(xiàn)主觀判斷帶來的觀察結果的偏倚。

       記者：中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的難點有哪些？質量研究的重點是什么？

       羅志波：①藥品批間一致性是研發(fā)難點，也是質量研究的重點；需建立從藥材飲片、中間產(chǎn)物、制劑的整體質量控制體系；建立能夠反映中藥有效性、安全性的質量控制指標。對于中藥而言，特別是安全性指標，直接決定和影響新藥能否進入臨床和進入臨床后可能的風險與新藥開發(fā)的前景。

       ②挖掘創(chuàng)新藥的藥效價值同樣也是研發(fā)難點，考研臨床試驗設計的合理性。

       記者：在您看來，受政策影響、市場影響、業(yè)績下滑的傳統(tǒng)中藥企業(yè)，應該如何尋求突破？

       羅志波：目前新舊藥品管理法更替，改革中的CDE高度學習歐美審批管理植物藥的原則，嚴格圍繞“安全、有效、質量可控”的方針管理中藥。中成藥研發(fā)擁有獨特的機遇與優(yōu)勢，企業(yè)應把準政策方向，主動參與政策法規(guī)和技術要求的討論，同時把重心放在有臨床價值的產(chǎn)品。

       中藥行業(yè)一直在提中藥的振興在于“中藥現(xiàn)代化”，中藥現(xiàn)代化主要涉及三個方面:第一，思想觀念現(xiàn)代化，要突破傳統(tǒng)思想的束縛；第二，技術領域的現(xiàn)代化，通過GAP-GLP-GMP體系，強化質量控制，力求實現(xiàn)質量穩(wěn)定可控；第三，對已有臨床療效肯定的古方、復方進行二次改造，主要是利用現(xiàn)代制劑技術，推動落后傳統(tǒng)工藝的改造，使之能被世人認可，與國際創(chuàng)新藥接軌，中藥現(xiàn)代化應充分利用新技術、新方法，加強中藥創(chuàng)新性的研究。

       在開發(fā)中藥新藥產(chǎn)品的過程中，加強天然產(chǎn)物活性成分及中藥有效部位的研究，深入優(yōu)勢研究和療效評價研究，探討有效部位的主次，建立復方量效關系，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥復方化學研究的重點。同時不可忽視名優(yōu)中成藥的二次開發(fā)，應當通過中藥領域的率先性技術進步與創(chuàng)新，填補化學制藥產(chǎn)業(yè)由仿制向創(chuàng)新型轉變過程中出現(xiàn)的空白點。

       記者：白云山制藥作為一家大型制藥企業(yè)，有哪些中藥新藥成功經(jīng)驗可以借鑒？

       羅志波：企業(yè)在中藥新藥研發(fā)中，應遵循中醫(yī)藥特點，①以臨床定位為導向，開發(fā)臨床價值突出的新藥；②產(chǎn)品開發(fā)中，要把握好過程控制，穩(wěn)定藥材質量及來源，從原料來源、生產(chǎn)質量標準化、臨床應用及后續(xù)二次開發(fā)幾個方面著手，逐步形成完整的藥品研發(fā)證據(jù)鏈；③加強現(xiàn)代新技術新方法在制劑工藝中的應用；④進行全方位的知識產(chǎn)權保護，將品種優(yōu)勢發(fā)揮到最大。

       企業(yè)應把握各指導文件征求意見時機，主動參與政策法規(guī)和技術要求的討論，反饋研發(fā)中出現(xiàn)的難點；培養(yǎng)創(chuàng)新型人才，醫(yī)藥行業(yè)屬于知識密集型產(chǎn)業(yè)，對人才及其素質要求很高，在醫(yī)藥科技攻關、技術引進、技術開發(fā)的實踐中，應注意發(fā)揮老科技人員的作用，努力培養(yǎng)中青年優(yōu)秀人才，創(chuàng)造條件，使中青年學術帶頭人脫穎而出。

本期專家簡介

       羅志波，博士畢業(yè)于清華大學，現(xiàn)任廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師，主要從事新藥立項評估與新藥開發(fā)工作。作為負責人完成新藥項目調研超過40項，參與引進一類新藥項目8項，已成功引進立項3項。主持廣州市專利工作專項資金項目，作為主要研究骨干參與國家重點研發(fā)計劃專項課題，中國工程院重大咨詢項目，國家自然科學基金項目，廣東省軟科學項目等6項國家、省部級項目。相關研究成果以第一作者身份發(fā)表SCI論文8篇，中文科研論文2篇，會議論文9篇，申請專利13項（授權3項），參編專著2部。