2代EGFR-TKIs的出現(xiàn)，極大地提高了癌癥患者（尤其是NSCLC患者）的生存期及生活質(zhì)量；3代品種奧希替尼，又及時地填補了無進展生存期后所產(chǎn)生的T790M耐藥；雖然，在解決T790M耐藥后仍然存在后續(xù)進一步的耐藥問題，但4代EGFR-TKIs的開發(fā)已經(jīng)在路上。在此，特統(tǒng)計自首 個EGFR-TKI吉非替尼至今，全球上市的11個EGFR-TKIs。

       EGFR-TKI 1/2/3代發(fā)展歷程

       1988年，首次有研究者提出將EGFR作為癌癥的潛在靶點；15年后首 個EGFR-TKI吉非替尼獲FDA批準上市；2005年，與1代藥物耐藥相關(guān)的T790M突變被發(fā)現(xiàn)；2013年，2代代表藥物阿法替尼獲批上市；2015年，3代EGFR-TKI奧希替尼獲批上市，其對患有第1代和第2代EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變型NSCLC患者表現(xiàn)出高而持久的應(yīng)答......

       EGFR的結(jié)構(gòu)及功能

       EGFR基因，位于人類7號染色體短臂的12-14區(qū)，包含28個外顯子，其中18～24外顯子可以編碼該受體的酪氨酸激酶部分；但超過90％的EGFR突變是發(fā)生在19～21外顯子，尤其是19外顯子，約占所有突變的60％。而外顯子19堿基缺失和外顯子21的點突變往往是對EGFR-TKI治療敏感的。

       EGFR由1186個氨基酸殘基構(gòu)成、分子量為170kD的糖蛋白，是一種跨膜受體，屬于一個包括4種相關(guān)蛋白的家族，包括EGFR(erbB-1/HER1)、erbB-2(HER-2)、erbB-3和erbB-4。erbB-1廣泛分布于除血管組織外的上皮細胞膜上；erbB-2在正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達；erbB-3在除造血系統(tǒng)外的多數(shù)部位有表達；erbB-4在除腎小球及周圍神經(jīng)外的所有成年組織均可檢測到其表達。

       EGFR可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分。迄今發(fā)現(xiàn)，EGFR共有6種配體：表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子A(TGFA)、amphire-guin、betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF(HBEGF)和EPR。EGFR與其配體的結(jié)合具有高親和性、可飽和性和特異性。配體與受體結(jié)合后，引起受體的二聚化作用，形成同型或異型二聚體。二聚化的受體發(fā)生交聯(lián)磷酸化，即一個受體和另外一個受體上特定酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內(nèi)區(qū)的TK亞區(qū)，從而激發(fā)下一級信號傳導(dǎo)。

       EGFR的活化可分為3個步驟：1)EGFR與配體結(jié)合后可導(dǎo)致受體形成同源二聚體，也可與其他EGFR家族形成異源二聚體；2)二聚體的形成促使EGFR胞內(nèi)區(qū)6個特異的受體酪氨酸殘基磷酸化，分別依次將外界各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，主要通過兩條途徑將信號傳遞至細胞核，一條是Ras-Raf-MAPK途徑；另一條是PI3K-Akt-mTOR途徑；3)當信號傳導(dǎo)至細胞核后，引起核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平的增加，使細胞增殖、轉(zhuǎn)化，EGFR表達增加。

       全球已上市的11個EGFR-TKIs

       通過查詢，全球目前已獲批上市的EGFR-TKIs共11個，按照上市時間順序依次是吉非替尼、鹽酸厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼水合物、鹽酸?？颂婺?、馬來酸阿法替尼、甲磺酸奧希替尼、奧莫替尼、馬來酸來那替尼、馬來酸吡咯替尼、達可替尼、甲磺酸阿美替尼，現(xiàn)一一介紹。

       NO1

       吉非替尼（2002）

       首 個EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制劑，適用于單藥繼續(xù)治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。研發(fā)公司為阿斯利康，2002年7月獲PMDA批準上市，2003年5月獲FDA批準上市，2005年2月獲NMPA批準上市，2009年6月獲EMA批準上市，由阿斯利康上市銷售，商品名為Iressa®。全球銷售額方面，原研2015~2019年均銷售額近于5億美元。

       NO2

       鹽酸厄洛替尼（2004）

       研發(fā)公司為基因泰克（被羅氏收購）和安斯泰來，該藥一線用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）和胰 腺癌。2004年11月獲FDA批準上市，2005年9月獲EMA批準上市，2007年10月獲PMDA批準上市，由基因泰克和安斯泰來在美國上市銷售，商品名為Tarceva®。全球銷售額方面，2011~2014年均＞18億美元。

       一項隨機、公開標簽的臨床試驗，接受厄洛替尼治療的患者與化療患者相比的PFS具有顯著改善（10.4個月 vs 5.2個月）；接受厄洛替尼治療的患者與化療患者的ORR分別為65%和16%，而OS則沒有顯著差異。

       一項在局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)用組和安慰劑與吉西他濱聯(lián)用組的OS中位數(shù)分別為6.5個月和6.0個月，PFS中位數(shù)分別為3.8個月和3.6個月，ORR分別為8.6%和7.9%。

       NO3

       二甲苯磺酸拉帕替尼水合物（2007）

       最初由GSK研發(fā)，用于治療轉(zhuǎn)移的或者晚期的乳腺癌以及女性絕經(jīng)后伴隨荷爾蒙-受體呈陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2007年3月獲FDA批準上市，2008年6月獲EMA批準上市，2009年4月獲PMDA批準上市，商品名為Tykerb®，后來隨著諾華收購葛蘭素史克抗腫瘤藥物部門，現(xiàn)在由諾華負責(zé)上市銷售。

       在一項隨機、III期試驗中評估了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌的療效和安全性。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療組和卡培他濱單獨治療組的中位TTP分別為27.1周vs18.6周（獨立評估結(jié)果）和23.9周vs 18.3周（研究者評估）；拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療組和卡培他濱單獨治療組的反應(yīng)率分別為23.7% vs 13.9%（獨立評估結(jié)果）和31.8% vs 17.4%（研究者評估）。

       另一項隨機、III期試驗中證實了拉帕替尼聯(lián)合芳香酶抑制劑的有效性和安全性，拉帕替尼+曲妥珠單抗+芳香酶抑制劑組與曲妥珠單抗+芳香酶抑制劑組的中位PFS分別為11.0個月和5.6個月，反應(yīng)率分別為22.5%和8.5%。

       NO4

       鹽酸?？颂婺幔?011）

       研發(fā)公司為貝達藥業(yè)，2011年6月獲NMPA批準上市，適用于EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，由貝達藥業(yè)在中國上市銷售，商品名為Conmana®/凱美納®。

       2005年12月貝達以1.1類新藥提交?？颂婺岬呐R床申請，并于2006年6月獲得臨床試驗批件；2008年?？颂婺嵩诒本﹨f(xié)和醫(yī)院完成臨床I期試驗；2009年2月，?？颂婺岬腎II期臨床試驗正式啟動；2010年提交?？颂婺岬纳a(chǎn)申請；2011年4月，埃克替尼獲得生產(chǎn)批件。銷售額方面，2016-2019年的全球銷售額在1.5~2.2億美元之間。

       一項在全國27家醫(yī)院完成的大規(guī)模隨機、雙盲雙模擬、陽性治療藥物（吉非替尼）對照的多中心III期臨床試驗，在接受過化療的晚期NSCLC患者中，與吉非替尼進行安全性與療效比較。試驗結(jié)果表明，鹽酸?？颂婺釋ν砥贜SCLC的療效與吉非替尼相當，安全性較吉非替尼更優(yōu)。

       NO5

       馬來酸阿法替尼（2013）

       研發(fā)公司為勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。2013年7月獲FDA批準上市，2013年9月獲EMA批準上市，2014年1月獲PMDA批準上市，由勃林格殷格翰上市銷售，商品名為Gilotrif®。

       一項隨機、多中心、開放標簽，作為一線藥物治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的試驗中，馬來酸阿法替尼PFS的中位數(shù)為11.1月，較化療組（6.9月）有顯著性差異。

       一項隨機、多中心、開放標簽、對照組，治療經(jīng)一線化療后的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌試驗中，馬來酸阿法替尼PFS中位數(shù)為2.4月，對照組厄洛替尼的PFS為1.9月；其OS中位數(shù)為7.9月，對照厄洛替尼的OS為6.8月。

       NO6

       甲磺酸奧希替尼（2015）

       該品種由阿斯利康研發(fā)，獲批治療EGFR-T790突變陽性非小細胞肺癌；2015年11月獲FDA批準上市，2016年2月獲EMA批準上市，2016年3月獲PMDA批準上市，2017年3月獲NMPA批準上市，商品名泰瑞莎®。全球銷售額方面，該品種2017年近于10億美元，2018年達到18.6億美元，2019年快速增長為31.89億美元。

       基于III期臨床研究數(shù)據(jù)，與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼降低了54％的疾病進展風(fēng)險。在雙盲研究中，標準療法的中位PFS為10.2個月，而使用奧希替尼的中位PFS為18.9個月。對200名患者進行了基線腦掃描，其中128例患有可測量或不可測量的CNS病變；使用osimertinib 16.5個月后未達到中位CNS無進展生存期，但是使用標準EGFR TKIs的中位CNS無進展生存期為13.9個月。2018年4月，奧希替尼獲FDA批準用于EGFR突變陽性（外顯子19缺失或外顯子21突變）NSCLC轉(zhuǎn)移患者的一線治療，之前為二線用藥獲批。

       NO7

       奧莫替尼（2015）

       該品種最初由韓美制藥研發(fā)，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性非小細胞肺癌；2015年12月Olmutinib獲得FDA突破性療法認定用于NSCLC治療；2016年5月獲韓國MFDS批準上市，商品名為Olita®；2016年5月再鼎醫(yī)藥向NMPA提交1.1類化藥臨床申請。

       2017年在亞洲ESMO會議上，一項對一線EGFR-TKI治療失敗的T790M陽性NSCLC患者的臨床II期試驗結(jié)果公布：115名平均年齡63歲可進行獨立評估的患者中，Olmutinib顯示出適度的活性和可耐受的安全性，mPFS為6.9個月，DCR為87.8%，最常見的AEs是腹瀉，但研究過程中有一患者因TEN致死。

       NO8

       馬來酸來那替尼（2017）

       該品種最初由輝瑞研發(fā)，2011年授權(quán)給Puma；用于治療既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2017年7月得FDA批準上市，2018年8月獲EMA批準上市，2020年4月獲NMPA批準上市，商品名是Nerlynx®。PS：2018年2月，北?？党桑ū本┽t(yī)藥科技有限公司與Puma Biotechnology簽署了Nerlynx®在中國進行開發(fā)和商業(yè)化的獨占許可協(xié)議。全球銷售額方面，2018-2019年的全球年銷＞2億美元。

       一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的ExteNET試驗，納入接受過trastuzumab輔助治療的HER2陽性乳腺癌患者婦女2840位，主要臨床終點為無侵襲性疾病生存率（iDFS）,第24個月來那替尼和安慰劑組iDFS為94.2% vs 91.9% ，風(fēng)險比為0.66。

       NO9

       馬來酸吡咯替尼（2018）

       研發(fā)公司為江蘇恒瑞，2018年8月獲NMPA批準上市，用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，商品名為艾瑞妮®。2011年5月，向NMPA提交IND申請；2012年4月，獲得中國化藥1.1類臨床批件；2013年，啟動對HER2陽性乳腺癌患者的臨床I期試驗；2015年，啟動對HER2表達陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床I/II期試驗；2017年8月，在中國提交上市申請，用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2018年8月，吡咯替尼憑II期臨床試驗結(jié)果在中國有條件獲批上市；2019年4月，馬來酸吡咯替尼片在中國啟動一項Ⅲ期臨床試驗，擬在HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中評價馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽一線治療的有效性和安全性。

       在針對治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線的乳腺癌患者，馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%，mPFS為18.1個月）,與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為57.1%，mPFS為7.0個月）相比，生存期顯著延長，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，患者的疾病進展或死亡風(fēng)險下降63.7%，且耐受性良好。

       NO10

       達可替尼（2018）

       最初的研發(fā)公司為輝瑞，2012年授權(quán)SFJ Pharmaceuticals合作開發(fā)，2018年9月獲FDA批準上市，2019年1月獲PMDA批準上市，2019年4月獲EMA批準上市，2019年5月獲NMPA批準上市，批準用于治療攜帶EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，商品名為Vizimpro®和多澤潤®。

       一項ARCHER 1050隨機、多中心、國際性、開放標簽的臨床III期試驗結(jié)果顯示：452名患者被隨機分為兩組，接受達可替尼或者活性對照的治療，達可替尼與活性對照相比，顯著延長了患者的中位PFS；達可替尼治療組PFS為14.7個月，活性對照組為9.2個月。

       NO11

       甲磺酸阿美替尼（2020）

       研發(fā)公司江蘇豪森，被批準用于治療T790M突變陽性的非小細胞肺癌，商品名阿美樂®。2016年7月，多中心臨床試驗獲FDA批準；2016年8月，向NMPA提交HS-10296的IND申請，2017年3月獲批臨床；2018年10月，隨機、對照、雙盲、多中心、III期臨床試驗評價HS-10296對照吉非替尼一線治療表皮生長因子受體敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的有效性和安全性研究啟動；2019年4月，在中國的NDA獲CDE受理；2020年3月，獲NMPA批準上市。

       一項開放標簽多中心臨床I期結(jié)果顯示：117名患者均接受至少一種劑量的HS-10296治療，常見的不良事件為1/2級，藥物相關(guān)的嚴重不良事件為貧血、血肌酐升高等。此外在具有EGFR T790M突變的82名可評估患者中，ORR為52.4％，而DCR為91.5％，而110 mg組DCR比55 mg組更優(yōu)（97.2％VS.86.1％）。

       參考資料：

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       2. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer， https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.6179.

       3. SABCS 2017: Pyrotinib + Capecitabine Leads to Better PFS and ORR Than Lapatinib + Capecitabine in HER2+ Metastatic Breast Cancer Treated Previously With Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab.

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       12.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/021743s025lbl.pdf

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       15.奧希替尼耐藥之后，4代EGFR-TKI品種何時登場？新浪醫(yī)藥-藥瘋專欄