引言
2020年12月29日，禮來(lái)制藥宣布其抗腫瘤新藥唯擇®（阿貝西利片）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn), 用于激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：（1）與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。（2）與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。由此，阿貝西利(Abemaciclib)成為繼哌柏西利后國(guó)內(nèi)上市的第2款CDK4/6抑制劑。
阿貝西利(Abemaciclib)
阿貝西利（Abemaciclib）此次獲批是基于關(guān)鍵III期臨床研究MONARCH plus的結(jié)果。MONARCH plus是一項(xiàng)在以中國(guó)HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性患者為主的隨機(jī)、雙盲、III期臨床試驗(yàn)。在研究中，306名患者接受阿貝西利或安慰劑聯(lián)合芳香酶抑制劑（來(lái)曲唑或阿那曲唑）作為初始內(nèi)分泌治療（隊(duì)列A），157名內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者接受阿貝西利或安慰劑聯(lián)合氟維司群治療（隊(duì)列B）。
2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了中期分析結(jié)果，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：在隊(duì)列A中，與安慰劑相比，阿貝西利聯(lián)合組的中位PFS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，中位PFS在阿貝西利聯(lián)合組尚未達(dá)到，非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）單藥組達(dá)14.73個(gè)月（HR 0.499，P=0.001）。在隊(duì)列B中，阿貝西利聯(lián)合組的中位PFS較氟維司群?jiǎn)嗡幹委熃M亦顯著延長(zhǎng)，為11.47 vs 5.59個(gè)月（HR 0.376，P<0.001）
作為口服CDK4/6抑制劑，阿貝西利是該類藥中唯一獲批單藥用于內(nèi)分泌治療和既往化療治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移階段患者的藥物。此外，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑，已成為HR+/HER2- mBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
阿貝西利的獲批，意味著國(guó)內(nèi)乳腺癌患者迎來(lái)更多治療選擇，也帶來(lái)更多新的治療可能。
阿貝西利(Abemaciclib)合成路線一覽
WO 2010075074A1/US 20100160340A1
該路線為原研公司的初始合成路線，其將Abemaciclib分解為4,8,9三個(gè)雜環(huán)片段，并利用三步偶聯(lián)反應(yīng)將各個(gè)雜環(huán)逐一對(duì)接。該路線步驟較長(zhǎng)，由于三步偶聯(lián)反應(yīng)需要使用較為昂貴的鈀催化劑和膦配體，這增加了工藝成本，并對(duì)API的精制純化提出了更高的要求。脒基中間體6的合成需要使用大量的三氯氧磷，**較大而且處理產(chǎn)生廢水比較多，環(huán)保壓力較大。
在該路線中，關(guān)鍵中間體4的合成收率較低。據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道，科研人員通過(guò)Leuckart-Wallach反應(yīng)制備中間體4，在溫和條件下提高了收率。（Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451）
WO 2016110224 A1
專利WO 2016110224 A1報(bào)道了一條新合成路線，該路線首先以中間體4與單氰胺反應(yīng)，制備胍基中間體11。而后，該路線又提供了中間體15的兩種合成路線。最終，經(jīng)中間體11與15在堿性條件下環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是在另一篇專利CN 110218189 B中，專利作者稱上述route 1中，中間體12與N ,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應(yīng)無(wú)法得到β-羰基烯烴中間體13，進(jìn)而無(wú)法得到目標(biāo)中間體15。
CN 110218189 B
專利CN 110218189 B以硝基苯18作為起始化合物，在堿性條件下經(jīng)親核取代得到19。而后于乙酸酐和催化劑存在下，經(jīng)氫化加氫還原反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)得到苯并咪唑中間體20。接下來(lái)，20與格氏試劑氟甲基溴化鎂經(jīng)加成反應(yīng)得到氟乙?；讲⑦溥?7，而后在堿性條件下與DMF-DMA縮合得到中間體15。最終，15與11經(jīng)嘧啶環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
CN 109761959 B
該路線以酰胺基苯21為起始化合物，經(jīng)親核取代、分子內(nèi)縮合，得到中間體7。該路線對(duì)原研路線中中間體10的合成進(jìn)行了改動(dòng)，采用鐵催化劑催化2 ,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶聯(lián)反應(yīng)。并經(jīng)親核反應(yīng)得到最終目標(biāo)產(chǎn)物。
Tetrahedron Letters 56 (2015) 949-951
Tetrahedron Letters報(bào)道了一種經(jīng) Leuckart-Wallach reaction 的合成路線。該路線在最后API合成步驟中，采用Leuckart-Wallach reaction，避免了在最后一步中引入金屬催化劑。為Abemaciclib的合成提供了一種新的思路。
參考文獻(xiàn)
1. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；
2. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451；
3. WO 2010075074A1；
4. WO 2016110224 A1;
5. CN 110218189 B;
6. CN 109761959 B;
7. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 949-951.
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