列出2020年中最失敗的臨床試驗名單是一項高度主觀的工作，上榜的試驗項目需要對藥企和藥物所針對的患者產(chǎn)生重大影響。大型公司對試驗失敗更有接受力，但浪費的投資和錯失的商業(yè)機會仍可能造成巨大的損失；而對小公司來說，失敗則可能意味著危及業(yè)務的未來。

       另一方面，對于患者來說，這次關注的十項試驗中的治療方法本可以在治療方面向前邁出具有臨床意義的一步。

       針對試驗領域，傳染病在2020年是當之無愧的主角。雖然人們逐漸感覺到COVID-19是可以被打敗的，或者至少可以降級到流感樣的狀態(tài)。但領 先的HIV**在經(jīng)過30多年的研究后失敗的消息提醒我們，傳染病易感且難以降服。

       治療廣泛的慢性疾病，如心血管疾病、老年癡呆癥和癌癥的候選藥物也各有失敗的試驗，還包括一種非酒精性脂肪性肝炎（NASH）候選藥物，這種疾病也影響了全世界數(shù)以百萬計的人，但目前仍然尋找不到有效的治療方法。

       需要劇透一下，這次試驗失敗名單中，羅氏出現(xiàn)的次數(shù)最多，至少3項臨床試驗宣告失敗。這與這家跨國藥企把它的試驗樣本量和機會放得太小有關。當然，三項失敗試驗可能也代表著公司愿意冒險開發(fā)高風險的項目。好了，以下就是2020年最值得關注的十大臨床失敗項目：

       1) ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E

       適應癥：HIV**

       贊助商：葛蘭素史克（GSK）和賽諾菲

       今年2月，南非的研究人員放棄了對GSK和賽諾菲的**成分組合進行測試的大規(guī)模研究，因為與安慰劑相比，研究性**ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E對HIV沒有額外的保護作用。

       據(jù)報道，這是一種**組合，一部分是賽諾菲巴斯德開發(fā)的一種以金絲雀痘為載體的**ALVAC-HIV，另一部分是gp120蛋白亞單位**和GSK開發(fā)的佐劑組成的雙組分**。這種**在一項名為HVTN 702的2b/3期臨床試驗進行測試，試驗招募了5400名18-35歲的性活躍男性和女性。數(shù)據(jù)顯示，**組有129例感染，而安慰劑組有123例。兩組年感染率均為4%。

       針對HIV的**缺口顯得尤其嚴重，因為**方案是唯一顯示出對HIV有保護作用的方案。十多年前在泰國進行的一項針對候選**RV144的臨床試驗中，RV144產(chǎn)生了31%的療效，適度但令人鼓舞。

       后續(xù)研究從一種旨在提高療效的新佐劑開始。當時，美國國立衛(wèi)生研究院變態(tài)反應與傳染病研究所所長安東尼·福西（Anthony Fauci）說：“如果**成功，與現(xiàn)有抗逆轉錄病毒 藥物結合，可能成為HIV棺材上的最后一顆釘子。”

       可惜的是，GSK和賽諾菲的數(shù)據(jù)迫使人們認識到HIV的嚴酷狀態(tài)，ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E曾是世界上艾滋病**的主要候選組合，但卻根本不起作用。

       現(xiàn)在，接力棒已經(jīng)傳給強生及其學術伙伴，他們正在進行強生的“馬賽克”**Ad26的臨床試驗。這種**結合了多種HIV病毒株的片段，試圖刺激廣泛的免疫反應。

       一項名為Imbokodo的2b期研究在撒哈拉以南非洲招募了2600名年齡在18-35歲之間的年輕女性，預計2021年取得初步結果。同時，在北美、拉丁美洲和歐洲正在對3800名男男性行為者和變性人進行3期試驗Mosaico，并將在2023年或2024年公布結果。

       事實證明，與SARS-CoV-2相比，HIV是一種更難作為**靶點的生物體，但一些新型COVID-19**的基礎技術可能提供另一種選擇。目前，美國監(jiān)管機構已經(jīng)批準的輝瑞/生BioNTech和Moderna的COVID-19**基于mRNA，這是對免疫方法的認可。

       今年早些時候，Moderna報道說，一種基于mRNA的實驗性HIV**被證明能在猴子體內引發(fā)針對HIV樣病毒的中和抗體的產(chǎn)生，這讓人對人類**的可行性產(chǎn)生了希望。

       2) SARS-CoV-2**

       適應癥：COVID-19

       贊助商：賽諾菲和GSK

       賽諾菲和GSK佐劑重組蛋白COVID-19**的一項小型試驗是進入該名單的最新項目。

       此前，在440名參與者中進行的1/2期試驗顯示，該**在18-49歲的成年人中刺激了類似于從COVID-19中恢復患者的免疫反應，但顯然由于“抗原濃度不足”，它在老年人中似乎沒有效果。這意味著**必須重新配制，并進行新的2b期研究，而這兩個合作伙伴一直希望在2020年底前進入第3期。

       **使用重組蛋白的方法一直被認為比其他技術（如mRNA）需要更長的時間，但也具有更大的擴展?jié)摿Γ詽M足全球需求。賽諾菲和GSK曾表示，他們預計2021年能夠拿出10億劑**，而且全球需求預計在一段時間內仍將供不應求。但目前看來，該**可能會推遲到今年年底獲得批準。

       在發(fā)達國家，這一推遲可能不是什么大事，畢竟已有基于mRNA的**開始大規(guī)模使用。但是對低收入國家來說，這卻是一個巨大的挫折。由于賽諾菲/GSK將提供全球**采購機構所依賴的近三分之一的**劑量，試驗推遲對貧窮國家來說是一個沉重的打擊。

       總的來說，隨著輝瑞/BioNTech和Moderna的**已經(jīng)陸續(xù)推出，人們對**預防COVID-19的樂觀情緒日益高漲。但賽諾菲/GSK**的推遲、阿斯利康腺病毒**AZD1222的問題揮之不去，以及最近澳大利亞生物技術公司CSL放棄其1期研究候選**UQ-CSL v451的消息，都在及時提醒人們：藥物和**開發(fā)是一個高風險事業(yè)。

       3) Balovaptan

       適應癥：自閉癥

       贊助商：羅氏

       對于仍沒有治療方法批準的適應癥領域來說，當一種候選藥物被淘汰時，總是讓人大失所望。2020年羅氏放棄了balovaptan的研發(fā)，這種在研藥物一直是孤獨癥譜系障礙（ASD）潛在治療領域的領頭羊。

       根據(jù)美國疾病控制和預防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，大約每59個兒童中就有1個被確認患有自閉癥，伴隨著社交和交流的困難，以及重復行為等其他癥狀。

       目前，臨床指南上只有抗**病藥物如利培酮（risperidal）有自閉癥（ASD）的適應癥，這類藥物專門用來減輕自閉癥患者的易怒情緒，但也會引起嚴重的副作用。

       羅氏曾希望balovaptan（曾稱為RG7314）成為第一個解決ASD潛在機制的藥物。這對制藥行業(yè)來說是一個巨大的挑戰(zhàn)，主要是因為ASD是一種多樣的、異質性的疾病。諾華和Seaside Therapeutics的自閉癥治療項目也以失敗告終。

       在研藥物balovaptan是一種加壓素1a受體拮抗劑，它能阻斷某種激素，這種激素在幾年前首次成為ASD藥物的可能靶點，其可以幫助大腦中的神經(jīng)元相互交流，并似乎在社會聯(lián)系中發(fā)揮作用。

       類似的方法也在催產(chǎn)素上進行過研究。在一項針對自閉癥兒童的小型研究中，催產(chǎn)素似乎能增強社會功能，該研究于2017年進行，但其他臨床試驗均未通過。

       兩年前，美國FDA授予balovaptan突破性療法稱號，但羅氏在其2020年第一季度的財報更新中透露，一項中期分析表明這種藥物顯示療效的可能性很小，公司放棄了在成人ASD患者中進行3期試驗的計劃。

       從那時起，balovaptan不再出現(xiàn)在羅氏的候選藥物管線中，盡管羅氏仍在致力于自閉癥的治療，但它的注意力現(xiàn)在轉移到了G7816上，這是一種小分子、高選擇性的GABAAα5受體的正變構調節(jié)劑。羅氏稱，GABAAα5受體在受ASD影響的關鍵腦區(qū)表達。

       此外，今年早些時候，在一項英國-中國的研究中發(fā)現(xiàn)了另一種潛在的治療方法：對一般性血壓藥物bumetanide在83名患有ASD的兒童中的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，患兒癥狀嚴重程度降低，副作用少。Bumetanide也對GABA通路起作用。

       4) Semorinemab

       適應癥：阿爾茨海默病

       贊助商：羅氏/AC Immune

       隨著抗淀粉樣蛋白藥物在阿爾茨海默?。ˋD）中屢屢不能取得任何進展，靶向tau蛋白已成為癡呆癥藥物研發(fā)人員的新焦點。然而2020年9月，抗tau藥物領域領 先的候選藥物之一semorinemab也遭遇了挫折，表明這個目標可能同樣具有挑戰(zhàn)性。

       這款抗tau蛋白抗體針對500名早期（前驅癥狀到輕度）AD患者的2期試驗TAURIEL失敗，結果顯示，與安慰劑相比，semorinemab無法達到其主要療效終點，即減少臨床癡呆評分（CDR）量表總分的下降。同時，該藥物還錯過了兩個次要終點，即認知能力和日常生活活動。這個結果對其他靶向tau藥物的開發(fā)藥企（包括艾伯維、渤健和禮來）來說無疑是一記重創(chuàng)。

       Tau是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中的蛋白質，它已成為老年癡呆癥的藥物靶點，因為它聚集在一起，在老年癡呆癥患者的大腦中形成“纏結”，才導致與細胞損傷和神經(jīng)元死亡有關的病癥。

       這一領域的早期先驅TauRx公司一種名為LMTX的tau聚集抑制劑正在2/3期試驗中，預計在2021年發(fā)布結果；艾伯維的候選物ABBV-8E12和渤健的BIIB092也處于2期試驗中；而禮來的ACI-3024正在進行第一階段的研究。

       羅氏還對中度AD患者進行了另一項研究LAURIET，結果將于2022年公布。這項早期研究被認為是semorinemab證明對老年癡呆癥有最 佳療效的機會。

       此外，羅氏在去年7月通過與比利時制藥商優(yōu)時比達成的1.2億美元前期交易，將另一種tau藥物添加到其生產(chǎn)線中，交易總價值高達20億美元，這為其提供了一個備用方案，一旦semorinemab被證明無效。該交易的目標候選物UCB0107在達成協(xié)議時還沒有開始對AD進行試驗，但在神經(jīng)退行性疾病“進行性核上性麻痹（PSP）”患者中已經(jīng)進行了1期研究。

       令人擔心的是，隨著靶向tau藥物的失敗增加，制藥行業(yè)最終可能會將數(shù)十億美元的研發(fā)資金投入到與針對淀粉樣蛋白藥物同樣令人失望的項目中。而且目前仍有大量的靶向淀粉樣藥物在研發(fā)中，羅氏就有兩種——gantenerumab和crenezumab，但都已處于后期測試階段。渤健也在尋求其同類領 先的候選藥物aducanumab在今年3月前獲得審批。

       5) Tecentriq

       適應癥：三陰性乳腺癌

       贊助商：羅氏

       2019年3月，羅氏檢查點抑制劑Tecentriq（atezolizumab）被批準與百時美施貴寶/新基化療藥物Abraxane（白蛋白結合紫杉醇）聯(lián)合治療PD-L1陽性的新診斷的三陰性乳腺癌（TNBC）患者，成為高侵襲性腫瘤和乳腺癌的第一種免疫腫瘤學選擇。然而，快進到2020年8月，一項針對PD-L1陽性、轉移性TNBC患者的3期試驗IMpassion131卻沒有達到終點。

       在之前的3期研究IMpassion130中，Tecentriq與Abraxane聯(lián)合使用顯示出統(tǒng)計學上顯著的無進展生存期益處，盡管未經(jīng)正式分析，但對于轉移性TNBC患者和腫瘤表達PD-L1（≥1%）的患者，患者總體生存期的改善也具有臨床意義。因此，Tecentriq與Abraxane聯(lián)合治療不能切除的局部晚期或轉移性TNBC以及腫瘤表達PD-L1（≥1%）的成人患者獲得了美國FDA加速批準。

       但在IMpassion131試驗中，羅氏使用常規(guī)的、紫杉醇仿制藥（與Abraxane不同，未結合白蛋白）與其PD-L1抑制劑Tecentriq聯(lián)合用于同樣轉移性、PD-L1陽性TNBC患者。結果顯示，與紫杉醇聯(lián)合安慰劑相比，Tecentreq聯(lián)合紫杉醇不能降低疾病進展或死亡的風險，免疫治療組的生存率有下降的趨勢。美國FDA稱，Tecentriq在TNBC患者中的應用需要取決于在其他試驗中證明的治療效果。

       羅氏此前曾暗示，Tecentriq的銷售額可能高達10億美元，而且會被批準用于治療膀胱癌和肺癌。由于Tecentriq在TNBC治療中的效果不穩(wěn)定，很可能影響該藥物的銷售增長。但2020年還是有好消息，羅氏在IMpassion031研究中發(fā)現(xiàn)，不管PD-L1的狀態(tài)如何，Tecentriq都能有效地作為TNBC患者的術前（新輔助）治療方法。

       6) Edasalonexent

       適應癥：杜氏肌營養(yǎng)不良

       贊助商：Catabasis

       在2020年，開發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）藥物的公司中，有不止一家處于后期研發(fā)階段的公司迎來失望的結果，但Catabasis公司edasalonexent的失敗讓人感受最深。

       自2011年開發(fā)以來，這種藥物一直被認為是治療DMD患者的一種潛在療法，不管DMD患者的潛在突變是什么。而目前已獲得批準的DMD藥物，如Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和NS Pharma的Viltepso（viltolarsen）都靶向DMD的特異性突變。除此之外，edasalonexent也被認為是DMD的三合一療法，可以減緩肌肉萎縮、保護心臟功能、減少骨折。

       在2017年公布的一項中期試驗中，edasalonexent未能達到臨床終點，使得該藥物已經(jīng)成為高風險項目。但Catabasis繼續(xù)進行了3期研究PolarisDMD，結果該藥物錯過了主要和次要終點。

       Catabasis別無選擇，只好放棄了這款口服NF-kB抑制劑。這一舉措使得該公司只剩下一種治療囊性纖維化的臨床前階段藥物和5200多萬美元的現(xiàn)金儲備。而且edasalonexent是Catabasis的第二大研發(fā)失敗。四年前，這家公司在一項針對高膽固醇治療的2期試驗失敗后，放棄了之前的先導藥物CAT-20154。

       當然，除了Catabasis，瑞士生物技術公司Santhera的idebenone也遭遇了相同的情況，為了節(jié)約成本，該公司被迫裁員50人，并轉向2b期DMD候選物vamorolone，預計2021年第二季度公布數(shù)據(jù)。

       然而，三種潛在的基因治療方法正在臨床開發(fā)中取得進展。輝瑞PF-06939926、Sarepta/羅氏候選物SRP-9001和Solid Biosciences公司的SGT-001都有人體試驗的初步數(shù)據(jù)，前兩個應該在今年進入后期試驗。Solid的項目曾因臨床擱置而被擱置，不過現(xiàn)在已經(jīng)獲準重新開始研究。

       與此同時，禮來最近通過與Precision Biosciences合作加入了這場競爭，而Ultragenyx則與Solid Bio合作開發(fā)了另一個候選產(chǎn)品。安斯泰來準備在2020年底前開始其療法ASP-0367的臨床試驗。

       7) Elafibranor

       適應癥：非酒精性脂肪性肝炎

       贊助商：Genfit

       2020年再次證明，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）對藥物研發(fā)人員的挑戰(zhàn)是多么艱巨。Genfit的elafibranor在7月公布的3期研究RESOLVE-IT中證明，無法改善患者的預后。

       與安慰劑相比，elafibranor在沒有惡化纖維化疤痕的情況下沒有達到解決NASH的主要終點，也沒有達到試驗的次要目標，這被證明是該藥物的全面失敗。這家法國生物技術公司表示，數(shù)據(jù)不太可能支持這款PPARα/δ激動劑在美國和歐洲獲批成為脂肪肝治療藥物，因此繼續(xù)試驗所需的投資是不合理的。為了節(jié)省現(xiàn)金，Genfit削減了40%的員工。

       盡管Genfit放棄了這項研究，但它并沒有完全放棄這種藥物，其還在推進原發(fā)性膽管炎（PBC）的治療。PBC是一種慢性自身免疫性疾病，肝內膽管逐漸被破壞，導致肝硬化。一項名為Elative的3期試驗正在進行中。

       近年來，生物制藥公司蜂擁進入NASH治療領域，他們被成為獲準治療影響全球數(shù)百萬人且越來越普遍的疾病的首批藥物的光環(huán)所吸引，相信將獲得高額的回報。最終結果是，elafibranor也加入了關鍵性試驗未能對NASH產(chǎn)生影響的失敗藥物名單。2019年的兩款重量級NASH試驗藥物分比為吉利德的ASK1抑制劑selonsertib和諾華/Conatus的泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑emricasan，而近期的失敗案例包括Cymabay Therapeutics的PPARδ激動劑seladelpar。

       目前這個領域的領 先者是Intercept的obeticholic acid（OCA），該藥物已經(jīng)向美國FDA提交申請，但在去年6月被拒絕，理由是它的益處“不確定”。OCA已經(jīng)被批準治療PBC，因此elafibranor也希望拿下這一預期適應癥。

       此外，Genfit繼續(xù)開發(fā)一種基于血液的NASH診斷方法，這是最初為了支持elafibranor項目，作為肝活檢的替代品，本身可能是一種有價值的商業(yè)產(chǎn)品。

       8) Epanova

       適應癥：混合性血脂異常

       贊助商：阿斯利康

       阿斯利康的魚油衍生藥物Epanova試圖仿效Amarin的重磅暢銷藥Vascepa，并希望表明它可以降低高血脂患者的心臟風險，以替代他汀類藥物Crestor在失去專利保護之前在這個領域的主導。

       但希望在2020年1月破滅了，當時阿斯利康宣布決定放棄將Epanova（omega-3羧酸）作為他汀類藥物的一種附加藥物降低混合性血脂異常（一種以甘油三酯水平升高為特征的疾病）患者心血管風險的3期臨床研究STRENGTH。

       2013年，阿斯利康收購了總部位于美國的Omthera Pharmaceuticals，將Epanova納入了其生產(chǎn)線，以建立其心血管藥物業(yè)務。自2014年以來，Epanova已被批準用于治療嚴重高甘油三酯血癥的小范圍適應癥，但它從未上市，阿斯利康轉而支持其用于更廣泛的患者群體，希望通過STRENGTH試驗將其商業(yè)化。

       此前Consensus分析師預測，Epanova的最高銷售額在10-20億美元之間，這將大大有助于鞏固阿斯利康的心血管、腎 臟和新陳代謝（CVRM）領域的專營權。但在Epanova被放棄后，阿斯利康立即對該項目進行了1億美元的賬面劃減，目前該項目已退出上市渠道。

       與此同時，Amarin也有自己的問題。2020年4月，美國地方法院宣布Vascepa的五項專利無效，這為Hikma制藥公司和Dr Reddy實驗室等潛在的仿制藥競爭掃清了道路。目前Amarin正準備在沒有“財大氣粗”營銷合作伙伴的情況下在歐洲銷售Vascepa，指望專利保護能延續(xù)到2039年。

       9) Hydroxychloroquine

       適應癥：COVID-19

       贊助商：多家藥企

       2020年COVID-19治療領域有一系列失敗的試驗，但其中名聲最大的莫屬Hydroxychloroquine（羥氯喹）。它之所以脫穎而出，是因為當時的美國總統(tǒng)唐納德·特朗普（Donald Trump）強烈地宣傳這種藥物，他形容這種藥物是“游戲規(guī)則的改變者”，并說他一直在預防性地服用這種藥物，以防感染；巴西總統(tǒng)杰爾·博爾索納羅（Jair Bolsonaro）等其他公眾人物也是如此。而且這些宣傳是在臨床結果顯示羥氯喹對COVID-19沒有影響之前就出現(xiàn)了。

       羥氯喹和相關藥物氯喹在大流行初期被吹捧為預防或治療COVID-19的可能藥物，基于體外數(shù)據(jù)表明它們可以抑制SARS-CoV-2病毒。僅根據(jù)初步數(shù)據(jù)，羥氯喹在2020年6月獲得了緊急使用授權（EUA），允許在醫(yī)院使用，以抗擊COVID-19大流行。但隨著多項研究發(fā)現(xiàn)，無論是作為接觸后預防還是作為COVID-19治療，這種低成本的藥物都沒有任何益處，因此這種藥物的價格也一落千丈。

       在英國牛津大學大規(guī)?？祻驮囼炛?，1542名接受羥氯喹治療患者的28天死亡率與3132名接受標準治療的患者的28天死亡率相似。該藥也沒有改善住院時間或其他臨床結果。研究還表明，在這些患者中，低效的皮質類固醇地塞米松能有效地降低死亡率，且在羥氯喹失敗的情況下取得了成功。

       此后WHO停止了其臨床試驗的羥氯喹組，仿制藥羥氯喹制造商諾華和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）也很快結束了對住院COVID-19患者的研究。面對越來越多的臨床證據(jù)表明該藥無效之后，美國FDA警告不要在COVID-19患者中使用，并撤銷了EUA。另一方面，羥氯喹對COVID-19住院患者治療的失敗，成為了研究者將注意力轉移到更有希望的候選藥物的催化劑。

       目前由比爾和梅琳達蓋茨基金會等組織資助的COPCOV試驗正在分析羥氯喹是否對COVID-19預防有任何益處。這種可能性似乎有悖于這種藥物，但研究人員堅持認為，使用的劑量是安全的，而且**的普遍推廣可能還需要幾個月的時間，因此這是一項值得繼續(xù)的研究。

       10) IW-3718

       適應癥：胃食管反流?。℅ERD）

       贊助商：Ironwood

       Ironwood曾一度聲稱其主要候選物IW-3718有可能成為年銷售20億美元的產(chǎn)品，但2020年9月，該藥物在難治性胃食管反流病（GERD）的3期試驗中失敗并被“雪藏”后，這一承諾化為泡影。

       研究發(fā)現(xiàn)，高達40%的GERD患者無法從目前的藥物中得到想要的緩解，而且在西方國家，大約五分之一的人患有GERD，這代表了一個巨大的潛在市場。但是在試驗中，與安慰劑相比，IW-3718并沒有顯著改善那些不能用標準藥物控制GERD癥狀患者的燒心嚴重程度。

       IW-3718是降脂藥物colesevelam（考來維侖）的胃保持制劑，是一種成熟的藥物，它能結合胃中的膽汁酸，防止膽汁酸到達并刺激食管。數(shù)據(jù)表明，IW-3718在2期試驗中沒有達到主要終點，此后研發(fā)可能出現(xiàn)問題，但Ironwood不顧一切地堅持下去。最終花費了超過1000萬美元取消了整個項目，并裁減了約三分之一的員工，試圖在2021年第一季度之前從成本中再削減約9500萬美元。

       幸運的是，Ironwood還有一種獲得批準的藥物來維持現(xiàn)金流，即與艾伯維合作研發(fā)的腸易激綜合征（IBS）治療藥物Linzess（linaclotide），其2020年第三季度的銷售額為2.21億美元，其中1億美元歸Ironwood所有。這也使得該公司連續(xù)第六個季度實現(xiàn)盈利。