在許多病理情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥信號可以調(diào)節(jié)情緒。全身性炎癥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放，研究表明該過程與人和小鼠的抑郁相關(guān)。此外，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都與神經(jīng)炎癥有關(guān)，例如，炎癥水平與帕金森氏癥的抑郁和焦慮有關(guān)。影像學(xué)研究和驗尸分析表明，小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能導(dǎo)致抑郁癥狀。
近日，來自瑞典林雪平大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與臨床科學(xué)系的研究人員在《Immunity》上發(fā)表了題為Microglial activation elicits a negative affective state through prostaglandin-mediated modulation of striatal neurons的研究成果，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活依賴于前列腺素的紋狀體神經(jīng)元調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生負(fù)面情緒，并且對該過程進行干擾可以減輕小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起的抑郁癥狀。
首先研究人員向Cx3cr1-creER小鼠中注射cre依賴性慢病毒載體，從而選擇性地靶向紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞。結(jié)果表明使用氯氮平N-氧化物（CNO）活化紋狀體中的小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)負(fù)面情感狀態(tài)。并且，研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化對于誘導(dǎo)由全身性炎癥引起的負(fù)性情感狀態(tài)是必要的。
為了研究小膠質(zhì)細(xì)胞活化對紋狀體中棘神經(jīng)元（MSN）興奮性的影響，研究人員使用CNO刺激Cx3cr1creER-hM3Dq和對照小鼠背紋狀體切片。隨后，電流鉗記錄表明CNO誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化可導(dǎo)致MSN放電率降低，小膠質(zhì)細(xì)胞活化還降低了膜的抵抗力，表明K +離子通道開放增加可能是MSN活性降低的原因。
近一步分析發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)全身性炎癥1小時后，紋狀體和血漿中IL-6水平升高。定向注射IL-6到紋狀體中可引起強烈的位置厭惡，而全身性（腹膜內(nèi)）注射卻沒有。此外，紋狀體中局部注射IL-6R抗體托珠單抗，可完全消除LPS引起的厭惡感。并且，前列腺素E2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可引起厭惡感并降低興奮性。
總體而言，這項研究明確了小膠質(zhì)細(xì)胞活化通過IL-6和前列腺素介導(dǎo)的機制誘導(dǎo)負(fù)面情緒。靶向IL-6受體或前列腺素信號傳導(dǎo)的方法可為炎癥、與小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及情感和情緒變化有關(guān)的神經(jīng)和**疾病提供新的治療方向。
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