春節(jié)假期結(jié)束后的首 個(gè)工作日，CDE就發(fā)布了一則重磅消息：《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》正式公布，這意味著國內(nèi)生物類似藥進(jìn)入帶量采購的步伐加快。

       數(shù)據(jù)顯示，我國生物類似藥市場規(guī)模將于2030年達(dá)到589億元，個(gè)別單品將達(dá)百億。業(yè)內(nèi)預(yù)測，未來三年內(nèi)國內(nèi)預(yù)計(jì)有30~50多款生物類似藥會接連上市，競爭遠(yuǎn)比PD-1激烈。阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等重磅生物藥強(qiáng)敵環(huán)伺。

       生物類似藥“一致性評價(jià)”來了

       進(jìn)入集采再獲提速

       2月18日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，該文件被業(yè)內(nèi)人士稱之為生物類似藥版的“一致性評價(jià)”政策。

       指導(dǎo)文件指出，由于生物制品具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn)，因此為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)和評價(jià)，推動生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展，指導(dǎo)原則在《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步增補(bǔ)生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推的指導(dǎo)性建議，旨在為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)參考。

       值得關(guān)注的是，此次的指導(dǎo)文件同去年8月份的征求意見稿相比，對生物類似藥的“相似性”進(jìn)行了具體定義——候選藥與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

       另外，對于業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的適應(yīng)癥外推，文件要求這應(yīng)在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對臨床試驗(yàn)證明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。適應(yīng)癥外推不能直接獲得，需根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn)、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數(shù)據(jù)的充分性進(jìn)行個(gè)案化考慮。

       由于生物類似藥自身的特殊性，此前業(yè)內(nèi)分析人士就指出，不同于化藥可以進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)，生物類似藥則需要開展相似性評價(jià)。在進(jìn)行全國集采前，化藥仿制藥需要通過一致性評價(jià)。此次，國家醫(yī)保局正式出臺生物類似藥的相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)的指導(dǎo)原則，極大可能是為接下來生物類似藥開展帶量采購做準(zhǔn)備。

       生物類似藥開展集采的時(shí)機(jī)成熟嗎？

       我國生物類似藥研發(fā)起步較晚，2015年國內(nèi)生物類似藥法規(guī)逐漸明朗，單抗的研發(fā)從創(chuàng)新申報(bào)走向類似藥申報(bào)，越來越多的企業(yè)開始布局生物制品。生物藥及生物類似藥市場潛在競爭激烈。

       目前全國藥品集采已經(jīng)進(jìn)行到了第四批，今后一年兩批也將成為常態(tài)。熟知集采規(guī)則者都已知曉，帶量采購對于新進(jìn)入者來說，可以節(jié)省藥品營銷和推廣成本，增加藥品銷量和收入，雖然毛利水平低，但是整體上可以提升企業(yè)的利潤。

       生物類似藥被納入帶量采購，無疑也能利好新進(jìn)入者，未來還是少數(shù)玩家的市場。國內(nèi)藥企有望通過進(jìn)口替代或滲透率提高市占率。不過，此前業(yè)內(nèi)對于生物類似藥開展帶量采購也有不一樣的看法。

       太平洋證券在去年8月份報(bào)告指出，生物類似藥壁壘遠(yuǎn)高于化藥仿制藥，國產(chǎn)類似藥的發(fā)展仍處于起步階段。對比化藥在原研專利到期之后僅需進(jìn)行BE的核心試驗(yàn)，生物類似藥不僅需要論證臨床和非臨床的各項(xiàng)體內(nèi)體外數(shù)據(jù)的相似性，還需要進(jìn)行臨床有效性的對比，且適應(yīng)癥的外推不排除需要額外開展試驗(yàn)的可能，其臨床開發(fā)成本（包括開設(shè)臨床成本以及購買原研藥物成本等）均遠(yuǎn)高于化藥仿制藥等。

       盡管國內(nèi)生物類似藥開發(fā)企業(yè)較多，熱門靶點(diǎn)呈現(xiàn)扎堆現(xiàn)象，但從全球來看，類似藥與原研之間、類似藥與類似藥之間的替代仍未形成共識，且涉及到適應(yīng)癥外推的核心問題。太平洋證券認(rèn)為，短期內(nèi)針對生物類似藥的集采仍有較大難度，在當(dāng)下的競爭環(huán)境下決定銷售格局的因素將會是各企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力。

       不過，在今年2月第四批國采開標(biāo)后不久，國家醫(yī)保局副局長陳金甫在國務(wù)院政策例行吹風(fēng)會上就對相關(guān)質(zhì)疑進(jìn)行了回應(yīng)，“生物類似藥跟化藥的仿制藥質(zhì)量評價(jià)方式上有差別，但是它有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 下一步納入集采是毫無疑義的。一些地方進(jìn)行了探索，并且中選產(chǎn)品質(zhì)量是完全可控的....”。

       另值得回顧的是，2020年10月9日，國家醫(yī)保局在答復(fù)第十三屆全國人大三次會議“關(guān)于加快銀屑病等疾病醫(yī)療保障水平的建議”時(shí)明確，正在研究生物制品集中采購相關(guān)政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區(qū)，將適時(shí)開展集中帶量采購。

       農(nóng)歷新年首 個(gè)工作日，生物類似藥的相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)的指導(dǎo)原則就正式面世，生物類似藥納入集采恐怕只是時(shí)間問題了。

       生物藥集采熱門品種預(yù)測——

       阿達(dá)木、利妥昔、曲妥珠...

       近些年國內(nèi)企業(yè)對于生物類似藥的研發(fā)熱度不減。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國約有近300個(gè)生物類似藥處于不同的研發(fā)階段，其中阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、英夫利昔單抗等屬于熱門研發(fā)品種。

       阿達(dá)木單抗，包括原研產(chǎn)商艾伯維在內(nèi)，目前國內(nèi)獲批企業(yè)數(shù)量最多達(dá)到5家，分別有百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖，另外君實(shí)生物和中國生物制藥的生物類似藥也在審評審批中。

       在專利到期、生物類似藥接連獲批上市下，2020年修美樂仍然穩(wěn)居榜首，修美樂再度逼近200億美元，但是修美樂也有隱憂，增速不容樂觀，僅為3.5%。Evaluate Pharma此前預(yù)測，到2026年修美樂的全球銷售額可能將下降到68.3億美元。增速較快的K藥也被傳出將在未來取代修美樂成為“藥王”。

       弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，中國阿達(dá)木單抗生物類似藥市場將在2023年增至47億元，2030年將達(dá)到115億元規(guī)模。隨著越來越多的生物類似藥上市，修美樂在國內(nèi)的市場份額也將會被逐步擠壓，已進(jìn)入醫(yī)保目錄的阿達(dá)木單抗，若再被納入集采，后續(xù)價(jià)格將更親民。

       除了最會掙錢的修美樂，羅氏旗下超級重磅腫瘤學(xué)“三駕馬車”也一直備受關(guān)注。其三大王牌藥物Rituxan（美羅華，通用名：利妥昔單抗注射液）、Herceptin（赫賽汀，通用名：注射用曲妥珠單抗）和Avastin（安維汀，通用名：貝伐珠單抗注射液）同樣面臨著專利到期、競品越來越多的局面。

       羅氏的這三款王牌藥中，利妥昔單抗、貝伐珠單抗在國內(nèi)已形成了1+2的競爭格局，其中貝伐珠單抗里還有包括恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的4家即將獲批上市，強(qiáng)敵環(huán)伺。另外，根據(jù)FDA生物類似藥數(shù)據(jù)庫，截至2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的近30個(gè)生物類似藥中，已有10個(gè)針對羅氏三大王牌生物制劑。

       羅氏2020年財(cái)報(bào)顯示，三張王牌曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗2020年銷售額均萎縮至50億瑞士法郎以下，超預(yù)期下跌，同比分別-38%、-29%、-35%，2020年累計(jì)縮水66億瑞士法郎。

       近日，Evaluate Pharma對2021年熱銷藥物進(jìn)行了預(yù)測，羅氏的美羅華、安維汀紛紛跌出了前十，前十榜單由修美樂、可瑞達(dá)、瑞復(fù)美、艾樂妥、艾力雅、歐狄沃、喜達(dá)諾、必妥維、億柯、拜瑞妥占據(jù)。

       在生物類似藥的猛烈沖擊下，羅氏昔日王牌藥也將難繼往日輝煌，隨著生物類似藥相似性評價(jià)的到來以及帶量采購的開展，未來競爭環(huán)境將會更為激烈。

       無疑，生物制品集中采購相關(guān)政策的出臺以及規(guī)則會有自己的“玩法”，但帶量采購一旦開啟，國內(nèi)市場會面臨重新洗牌，生物制品整體產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)有望得到優(yōu)化調(diào)整，一起拭目以待吧。