日前，國(guó)外生物制藥網(wǎng)站BiopharmaDive發(fā)布了2021年第二季度美國(guó)FDA藥品審批方面值得關(guān)注的5大看點(diǎn)。

       1、aducanumab

       盡管進(jìn)行了廣泛的研究，阿爾茨海默?。ˋD）仍然是藥物開發(fā)中最 具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。有希望的治療方法一次又一次地失敗了，僅給患者留下了少數(shù)幾個(gè)對(duì)癥治療的藥物。

       但AD的治療選擇很快就會(huì)改變。FDA應(yīng)該在6月7日之前決定是否批準(zhǔn)渤健的單抗藥物aducanumab，該藥被認(rèn)為是所有生物技術(shù)領(lǐng)域最受關(guān)注的藥物。如果獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，aducanumab將成為首 個(gè)上市的旨在減緩老年癡呆癥進(jìn)展的藥物，華爾街分析師預(yù)計(jì)該藥的年銷售額將達(dá)到數(shù)十億美元。

       然而，批準(zhǔn)還遠(yuǎn)未確定。FDA內(nèi)部的統(tǒng)計(jì)學(xué)家和一個(gè)外部咨詢委員會(huì)對(duì)aducanumab的數(shù)據(jù)和渤健的分析方法提出了質(zhì)疑。在去年11月的一次會(huì)議上，該咨詢委員會(huì)成員幾乎一致投票反對(duì)批準(zhǔn)這種藥物。而且就在最近，該咨詢委員會(huì)中3名成員在JAMA期刊發(fā)表文章表達(dá)了反對(duì)意見，并質(zhì)疑渤健有“先射擊，再畫靶”的嫌疑。雖然FDA不需要遵循這些建議，但它通常是這樣做的。

       不過，行業(yè)分析師還沒有認(rèn)定aducanumab會(huì)被判死刑。原因是，F(xiàn)DA不僅面臨著向患者提供更多AD藥物的巨大壓力，而且該機(jī)構(gòu)的臨床工作人員一直異乎尋常地支持渤健的申請(qǐng)。

       當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)最近決定延長(zhǎng)對(duì)aducanumab的審查時(shí)，一些分析人士認(rèn)為這是一個(gè)跡象，表明監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在梳理更多的數(shù)據(jù)，以支持批準(zhǔn)。Evercore ISI分析師Umer Raffat曾表示，延長(zhǎng)審查期將使他對(duì)批準(zhǔn)概率的估計(jì)從50%以下提高到70%。與此同時(shí)，投資銀行Stifel預(yù)測(cè)，aducanumab獲得批準(zhǔn)的可能性為60%。

       2、avalglucosidase alfa

       Avalglucosidase alfa是由賽諾菲開發(fā)的一款長(zhǎng)效酶替代療法，旨在改善酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）向肌肉細(xì)胞的傳遞。該藥治療龐貝氏癥（Pompe disease）的生物制品許可申請(qǐng)正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，目標(biāo)行動(dòng)日期為2021年5月18日。

       多年來(lái)，龐貝氏病的主要治療方法一直是長(zhǎng)期接受酶替代療法Lumizyme治療。賽諾菲在10年前收購(gòu)罕見疾病藥物開發(fā)商Genzyme時(shí)獲得了這種療法。但該公司的目標(biāo)是通過開發(fā)Lumizyme的升級(jí)版產(chǎn)品，來(lái)制定一個(gè)新的治療標(biāo)準(zhǔn)。這種新的升級(jí)療法旨在將更多的酶（GAA）遞送到肌肉細(xì)胞中，尤其是骨骼肌肌肉細(xì)胞中，以提高效力。與Lumizyme相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細(xì)胞對(duì)酶的吸收以及靶組織中糖原的清除。

       然而，賽諾菲尚未證明這一假設(shè)。在3期研究中，通過呼吸功能的改善來(lái)衡量，avalglucosidase alfa的療效與Lumizyme具有可比性，這是該研究的主要目標(biāo)。不過，這2種藥物作用方式之間差異的“臨床相關(guān)性”尚未得到證實(shí)。

       盡管如此，賽諾菲avalglucosidase alfa的批準(zhǔn)可能會(huì)提高其他一些正在開發(fā)的治療方法的門檻，其中包括Amicus Therapeutics的一種口服藥物，以及羅氏、拜耳、Avrobio開發(fā)的一些基因療法。

       3、AZD1222

       截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了3種COVID-19**在美國(guó)使用，對(duì)這些**并沒有太大爭(zhēng)議。但阿斯利康和牛津大學(xué)的**AZD1222情況較為特殊。該**將在4月提交美國(guó)FDA審查，尋求獲得緊急使用授權(quán)（EUA）。然而，一系列的溝通失誤和安全挫折損害了阿斯利康的信譽(yù)，也降低了公眾對(duì)AZD1222的期望。

       來(lái)自英國(guó)和其他地方早期研究的積極結(jié)果無(wú)法證實(shí)該**在老年人身上有效。與此同時(shí)，阿斯利康在美國(guó)和南美進(jìn)行的更大規(guī)模的試驗(yàn)推遲了近2個(gè)月。而最近，在歐洲推廣**的過程中，發(fā)生了罕見的血栓事件，導(dǎo)致許多國(guó)家暫時(shí)停止接種**。

       三月下旬，阿斯利康在美國(guó)開展的3期臨床研究中報(bào)告稱，這種**是安全的，在預(yù)防COVID-19方面非常有效，為FDA的審查奠定了基礎(chǔ)。但好消息被爭(zhēng)議所掩蓋。監(jiān)督這項(xiàng)試驗(yàn)的獨(dú)立專家委員會(huì)對(duì)該公司公布的初步結(jié)果公開提出了質(zhì)疑，這是一個(gè)不同尋常的、令人震驚的指責(zé)。

       本月舉行的顧問委員會(huì)會(huì)議可能會(huì)反映出這些曲折。概述FDA自身調(diào)查結(jié)果的簡(jiǎn)報(bào)文件可能會(huì)闡明阿斯利康與其數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)之間的分歧。這次會(huì)議將使科學(xué)專家有機(jī)會(huì)就這個(gè)話題和其他幾個(gè)懸而未決的問題向阿斯利康高管提問。

       4、20v PnC

       20v PnC是輝瑞開發(fā)的一款20價(jià)肺炎球菌**，目前正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，目標(biāo)行動(dòng)日期為2021年6月。該**用于18歲及以上成年人群，預(yù)防由**中肺炎鏈球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。此前，F(xiàn)DA已授予該**突破性 藥物資格。

       20v PnC除了涵蓋現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)**產(chǎn)品Prevnar 13（沛兒13）中的13種血清型之外，還涵蓋了7種與高死亡率、抗生素耐藥性和/或腦膜炎相關(guān)的血清型。Prevnar 13是輝瑞的一款超重磅肺炎球菌**，在2020年的全球銷售額為58.5億美元，是輝瑞最暢銷的產(chǎn)品，但該產(chǎn)品將在2026年失去專利保護(hù)。

       新**20v PnC如果批準(zhǔn)上市，將有助于鞏固輝瑞的特許經(jīng)營(yíng)權(quán)。FDA將于今年6月對(duì)20v Pn用于18歲及以上成人群體的申請(qǐng)做出審查決定，這與Prevnar 13相比是一個(gè)相對(duì)較小的群體，后者可用于兒童以及年齡低至6周的嬰兒。但輝瑞的目標(biāo)是最終也應(yīng)用于年幼群體，該公司已經(jīng)公布了20v PnC用于嬰兒和兒童的2期臨床數(shù)據(jù)。

       目前，默沙東的一款15價(jià)肺炎**V114也在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，該**用于18歲及以上成人群體預(yù)防侵襲性肺炎球菌病，目標(biāo)行動(dòng)日期為2021年7月18日。V114的設(shè)計(jì)遵循了該公司較老的23價(jià)**Pneumovax 23（紐莫法）。與輝瑞的新**一樣，V114可用于預(yù)防導(dǎo)致侵襲性肺炎球菌病的一些關(guān)鍵血清型，而這些關(guān)鍵血清型尚未包含在已上市的**產(chǎn)品中。

       5、pimavanserin

       Pimavanserin是Acadia制藥公司的關(guān)鍵資產(chǎn)，也是其唯一上市產(chǎn)品Nuplazid的活性 藥物成分，該產(chǎn)品于2016年4月獲批上市，成為首 個(gè)治療帕金森病患者所經(jīng)歷的幻覺和妄想等**癥狀的藥物。作為首 個(gè)選擇性靶向5-HT2A受體的藥物，pimavanserin獨(dú)特的藥理學(xué)開創(chuàng)了一種新的藥物類別——選擇性血清素反向激動(dòng)劑（SSIA），該藥不僅優(yōu)先靶向5-HT2A受體，同時(shí)可避免多數(shù)**疾病藥物所具有的多巴胺受體及其他受體激活副作用。

       在2020年，Nuplazid的銷售額增長(zhǎng)了30%。近幾年，Acadia公司一直試圖通過擴(kuò)大治療適應(yīng)癥來(lái)促進(jìn)Nuplazid的進(jìn)一步增長(zhǎng)。去年，該公司向美國(guó)FDA提交了Nuplazid的一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），用于治療與癡呆相關(guān)**?。―RP）相關(guān)的幻覺和妄想，目標(biāo)行動(dòng)日期為2021年4月3日。

       根據(jù)Acadia公告，F(xiàn)DA已針對(duì)上述sNDA發(fā)布了一封完整回應(yīng)函（CRL）。這表明，該機(jī)構(gòu)已完成審查，并確定該sNDA以目前的形式不能獲得批準(zhǔn)。盡管之前該公司在關(guān)鍵3期HARMONY研究的設(shè)計(jì)方面與FDA**病學(xué)產(chǎn)品部門達(dá)成了一致意見，將廣泛的DRP患者群體作為單一組進(jìn)行分析。但CRL中指出，某些癡呆亞組缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)某些不太常見的癡呆亞型的患者數(shù)量不足，缺乏足夠的療效數(shù)據(jù)來(lái)支持批準(zhǔn)。

       HARMONY研究達(dá)到了預(yù)先指定的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)：在治療DRP相關(guān)幻覺和妄想方面，強(qiáng)勁和令人信服的數(shù)據(jù)證實(shí)了Nuplazid在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上相對(duì)于安慰劑的優(yōu)越性，這是DRP適應(yīng)癥的一個(gè)預(yù)先達(dá)成一致的先決條件。而按癡呆亞組和特定患者的最低數(shù)量進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分離不在預(yù)先規(guī)定的要求范圍內(nèi)。

       Acadia公司對(duì)FDA的這一決定表達(dá)了強(qiáng)烈抗議。該公司表示，在整個(gè)審查過程中，該機(jī)構(gòu)沒有對(duì)商定的研究協(xié)議提出任何疑問，包括CRL中提出的問題。我們將立即要求召開A類會(huì)議，與FDA合作解決CRL問題，并確定一個(gè)快速途徑，以便批準(zhǔn)Nuplazid在治療DRP中的應(yīng)用。

       參考來(lái)源：5 FDA approval decisions to watch in the second quarter