5月7日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，上海倍而達(dá)藥業(yè)遞交 1 類新藥甲磺酸瑞澤替尼膠囊(BPI-7711 )上市申請，這是一款不可逆、高選擇性的第三代小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），對 EGFR 敏感突變及 EGFR T790M 耐藥突變具有顯著的抑制活性。
今年 3 月 9 日，石藥集團(tuán)宣布，其全資附屬公司石藥（上海）有限公司已與上海倍而達(dá)藥業(yè)訂立產(chǎn)品授權(quán)及商業(yè)化協(xié)議，通過股權(quán)認(rèn)購獲得第三代 EGFR-TKI （BPI-7711 膠囊）獨(dú)家產(chǎn)品授權(quán)及商業(yè)化權(quán)利，可于中華人民共和國（包括中國香港特別行政區(qū)和中國澳門特別行政區(qū)，但不包括中國臺灣地區(qū)）進(jìn)行BPI-7711 膠囊的商業(yè)化活動。
作為一款不可逆、高選擇性的第三代EGFR-TKI， BPI-7711 在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對 EGFR（T790M/L858R、外顯子 19 缺失）基因突變的非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性，且有效抑制濃度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制濃度低 35 倍以上，體現(xiàn)了較好的安全性。
第三代EGFR-TKI成熱門研究
肺癌是目前世界范圍內(nèi)死亡率較高的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為18%。分子靶向治療在具有驅(qū)動基因的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中取得顯著療效，尤其是EGFR-TKI給EGFR基因敏感突變患者帶來巨大的臨床獲益。
目前，第四代EGFR-TKI靶向藥物尚未上市，在研品種較少，熱門研究主要集中在第三代EGFR-TKI靶向治療藥物中。
三大國產(chǎn)三代EGFR-TKI臨床療效
目前，國內(nèi)已獲批的三代 EGFR-TKI 有 3 款，包括進(jìn)口的奧希替尼及 2 款國產(chǎn)的阿美替尼和伏美替尼，此外，貝達(dá)藥業(yè)貝福替尼和艾森生物的艾維替尼也已遞交上市申請。
阿美替尼
阿美替尼由豪森藥業(yè)自主研發(fā)，其II期臨床試驗(yàn)顯示，在244例T790M陽性的患者中，總體治療的有效率為68.9%，控制率為93.4%。其中，對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者，治療有效率達(dá)到了61.5%，對于無腦轉(zhuǎn)移的患者，有效率更高一些，達(dá)到72.6%。安全性數(shù)據(jù)基本和I期臨床試驗(yàn)相似。另外，后續(xù)更新數(shù)據(jù)顯示，中位無疾病進(jìn)展生存時間12.3個月。
總體而言，阿美替尼的療效和副作用數(shù)據(jù)已經(jīng)表現(xiàn)不錯了，且沒有出現(xiàn)較大概率的高血糖、心臟副作用等其他國外第三代靶向藥折戟的不良反應(yīng)。因此，2020年5月獲得了NMPA納入"優(yōu)先評審"，最后成功上市。
伏美替尼
伏美替尼由上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)，在艾氟替尼Ⅱb期臨床研究中，入組了220例經(jīng)過一/二代EGFR TKI治療后進(jìn)展，并且耐藥機(jī)制均為EGFR T790M突變或原發(fā)性T790M突變的晚期NSCLC患者，初步研究結(jié)果顯示，艾氟替尼治療的客觀緩解率（ORR）為74.1%。同樣奧希替尼作為后線治療的AURA17研究顯示，其ORR只有62%，艾氟替尼的短期緩解率數(shù)據(jù)亮眼。在已經(jīng)耐藥的幾乎為后線治療情況下，艾氟替尼的無進(jìn)展生存（PFS）還能達(dá)到9.6個月，這也是非常好的疾病控制效果。因此，從療效而言，艾氟替尼完全可以和進(jìn)口的奧希替尼媲美。艾氟替尼于今年3月份獲NMPA批準(zhǔn)上市。
BPI-771
BPI-7711是一個后起之秀，其I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)去年10月才公布。
128例患者接受爬坡劑量治療，有效率為63.3%，控制率為93.8%，推薦的治療劑量是180mg。在52例接受了180mg劑量治療的患者中，有效率高達(dá)73.1%，控制率高達(dá)96.2%。在51例合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，有效率達(dá)到了35.3%，控制率96.1%。
副作用方面：8%的患者出現(xiàn)了3-4級藥物相關(guān)的較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要是皮疹、貧血和中性粒細(xì)胞減少。
目前，BPI-7711正在全速推進(jìn)II期和III期臨床試驗(yàn)。
以上三個國產(chǎn)第三代EGFR-TKI還沒有總生存期數(shù)據(jù)，但是奧希替尼已經(jīng)被證明能顯著延長肺癌病人生存期。而且奧希替尼還成功的攻陷了肺癌一線治療。
國內(nèi)第三代EGFR-TKI市場競爭激烈
除了阿美替尼、伏美替尼、BPI-771外，國產(chǎn)第三代EGFR抑制劑目前還有13款處于臨床階段，分別針對非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療。其中益方生物的貝福替尼二線治療已申報(bào)上市，一線治療已進(jìn)入臨床 III 期，艾森醫(yī)藥的艾維替尼被寄予"首 個國產(chǎn)三代 EGFR-TKI" 頭銜，但歷經(jīng)多次發(fā)補(bǔ)仍未上市，相繼被豪森和艾力斯彎道超車，現(xiàn)其針對一線非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)在Ⅲ期臨床研究階段。
此外，奧賽康的ASK120067、南京圣和的奧瑞替尼也已進(jìn)入臨床 III 期。若能成功上市，將進(jìn)一步改變我國的第三代EGFR-TKI藥物市場格局，擴(kuò)大行業(yè)的市場規(guī)模。
值得提及的是奧希替尼與阿美替尼目前皆被納入國家醫(yī)保。其中阿美替尼由原價9800/盒/55mg*20片，降價至176元/55mg片，降幅64.08%。阿斯利康的奧希替尼作為國內(nèi)最快的進(jìn)口抗癌新藥，2017年國內(nèi)獲批上市，2018年納入國家醫(yī)保，2020年醫(yī)保談判續(xù)約成功，醫(yī)保支付價格為5580元/盒（原價位15300元/盒），降價幅度達(dá)到63.5%。
自從2005年第一代EGFR TKI吉非替尼的IPASS研究問世以來，靶向治療對于驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC占據(jù)優(yōu)勢治療地位。十五年來靶向治療經(jīng)過了飛速的發(fā)展，令人驚喜和興奮。近年來，我國本土制藥企業(yè)的藥物研發(fā)也已經(jīng)進(jìn)入了快速發(fā)展的新時期，為中國患者提供了新的治療選擇。未來，隨著我國本土制藥企業(yè)研發(fā)能力的不斷提高，中國患者亦能通過相對低廉的價格，享受到與國際先進(jìn)水平媲美，甚至更佳的藥物治療。
參考來源：
1.Analysisof resistance mechanisms to abivertinib, a third-generation EGFR tyrosinekinase inhibitor, in patients with EGFR T790M-positive non-small cell lungcancer from a phase I trial.EBioMedicine.2019 May;43:180-187.
2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091.
3.https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)33350-7/abstract.
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