近日，博際生物醫(yī)藥科技的PD-L1×TGF-β雙功能性融合蛋白（BJ-005）獲FDA批準臨床。2021年，PD-L1×TGF-β這一靶點組合新聞不斷，默克M7824屢屢折戟，先是在NSCLC適應癥上挑戰(zhàn)K藥失敗，后在膽管癌適應癥上因臨床未達到預設終點而終止試驗。鑒于M7824臨床進展不順利，科學家開始更深入地關注TGF-β這一靶點，思考TGF-β+PD-L1能否真正實現(xiàn)1+1＞2的效果。
放眼國內(nèi)，多家國內(nèi)制藥企業(yè)相繼布局這一靶點，包括恒瑞醫(yī)藥、岸邁生物、普米斯生物等。未來是否有企業(yè)能在這一靶點組合脫穎而出，值得持續(xù)追蹤。
（一）TGF-β靶點
TGF-β全稱轉化生長因子-β（TransformingGrowthFactor），在細胞周期的調(diào)節(jié)，如細胞凋亡、黏附、分化中扮演著重要的角色。有意思的是，TGF-β在健康細胞中發(fā)揮腫瘤的抑制作用，可抑制細胞增殖、促進細胞凋亡和維持基因組穩(wěn)定；但在癌細胞中，TGF-β會阻斷未成熟T細胞向Th1細胞分化，促進其向Treg亞群的轉化，抑制樹突狀細胞的抗原呈遞功能，從而導致腫瘤細胞的免疫逃逸。因此，可以說，TGF-β與腫瘤的發(fā)展息息相關，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中由抑癌因子轉變?yōu)榇侔┮蜃印?/p>
但是，目前尚未有靶向TGF-β受體藥物獲批上市。針對這一靶點，科學界存在諸多不同的聲音，有觀點認為，TGF-β在腫瘤發(fā)展的不同時期扮演的不同角色可能影響藥物的療效，如促進T細胞向Treg分化；另外，腫瘤轉移是一個非常復雜的過程，與諸多靶點關聯(lián)密切，TGF-β可能淪為輔助性靶點。
（二）M7824
2021年以來，M7824屢屢刷屏，但刷頻卻是臨床頻頻遭遇滑鐵盧。
M7824（Bintrafuspalfa）是由默克公司研發(fā)的一款全人源化IgG1型雙功能融合蛋白，N端可識別結合PD-L1的抗體結構，C端可結合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白，能夠同時阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用。
2018年ASCO，默克公布了M7824治療晚期r/rNSCLC的Ⅰ期擴展隊列數(shù)據(jù)（Doseescalation），總人群ORR達27.5%，PD-1陽性（≥1%）組ORR達40.7%，PD-L1高表達（≥80%）組ORR達71.4%。71.4%的ORR數(shù)據(jù)結果令人驚喜。
但是，2021年，默克先后宣布終止M7824非小細胞肺癌Ⅲ期臨床研究和膽管癌Ⅱ期臨床研究。在非小細胞肺癌的適應癥上，M7824挑戰(zhàn)K藥失敗情有可原，畢竟K藥KeyNote-024數(shù)據(jù)過于優(yōu)異，2020ESMO公布的K藥單藥中位OS達26.3個月，ORR高達82%，霸主地位實在難以撼動。也正是憑借這一亮眼數(shù)據(jù)，業(yè)內(nèi)普遍認為K藥開啟了免疫治療的“去化療模式”。
而在膽管癌適應癥上，M7824單藥治療的ORR僅10.1%，甚至不及化療的ORR數(shù)據(jù)。而針對膽管癌這一適應癥，F(xiàn)GFRTKI已然稱霸。2020年4月獲批上市的FGFRTKIPemigatinib二線治療膽管癌ORR達35.5%；2021年5月28日上市的Infigratinib二線治療膽管癌ORR達23%，盡管不及Pemigatinib，但依舊獲得了FDA的加速批準上市。
（三）SHR-1701
SHR-1701是恒瑞醫(yī)藥一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗藥物，可以促進效應性T細胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的殺傷。
2021年ASCO公布了SHR-1701用于實體瘤和EGFR突變NSCLCⅠ期臨床數(shù)據(jù)，其中，SHR-1701用于實體瘤ORR達17.8%，DCR為40%；SHR-1701二線治療EGFR突變NSCLC（EGFRTKI耐藥）的ORR達16.7%，DCR為50%，三級以上的TRAE率為7.4%，包括貧血、低血鉀癥等，沒有4-5級TRAE。
SHR-1701臨床進展
資料來源：CDE
（四）PM8001
PM8001是普米斯生物研發(fā)的一款靶向PD-L1和TGF-β雙抗產(chǎn)品。從結構上看，PM8001結構與M7824類似，N端可識別結合PD-L1的抗體結構，C端可結合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結構，不存在輕重鏈錯配問題；且分子量較小，對實體瘤穿透能力較強。
2020年8月14日，PM8001登記1/2a期臨床試驗，該試驗為單臂研究，1期部分計劃入組37例晚期實體瘤患者，2a期計劃入組210例晚期實體瘤患者。1期部分研究耐受性、安全性、藥代動力學特征，2a期探索PM8001的初步實體瘤療效。
（五）岸邁生物
岸邁生物的PD-L1×TGF-β雙抗采用公司專利的FIT-Ig平臺研發(fā)，目前處于臨床前階段。FIT-Ig將兩個Fab分別連接在抗體兩個重鏈的N端，但是將Fab抗體臂的功能區(qū)進行互換，即Fab的輕鏈和重鏈互換，形成250kDa的四價蛋白，構建時是用3個片段共同轉染到一個細胞里。盡管FIT-Ig是吳辰冰博士基于雅培DVD-Ig平臺基礎上構建，但青出于藍而勝于藍，F(xiàn)IT-Ig平臺不需要氨基酸突變、肽鏈和非抗體序列，該特性大幅提升了FIT-Ig產(chǎn)品的通用性。
從臨床前數(shù)據(jù)來看，岸邁生物的PD-L1×TGF-β雙抗對TGF-βR1中和活性強于M7824，體內(nèi)抗腫瘤能力優(yōu)于M7824。
（六）總結
在PD-L1×TGF-β的雙抗布局中，盡管M7824的臨床失敗給這一靶點蒙上了一層陰影，但國內(nèi)針對這一靶點的研發(fā)熱情依舊十分高昂。究其原因，在于這一靶點研發(fā)同質化現(xiàn)象尚不嚴重，搶灘登陸有望獨享廣闊市場。簡而言之，創(chuàng)新藥研發(fā)中存在一個看似“錯誤“的正確，即針對風險較低靶點的開發(fā)盡管臨床失敗風險較低，但商業(yè)化的扎堆很可能令藥物上市后的回報大打折扣；而選擇”人跡罕至“的靶點研發(fā)，雖然臨床風險較高，但一旦成功上市，商業(yè)化的進程將十分順利，增加誕生”重磅炸 彈“的概率。祝愿國內(nèi)制藥企業(yè)在TGF-β靶點上有所突破，早日享受藥物上市后的巨大空間。
責任編輯：三七
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