在鋪天蓋地的鼓舞聲中，在此起彼伏的爭議聲中，人類抗擊阿爾茨海默病的征程終于又向前邁進了一大步。

       美國時間6月7日，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）。

       這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首 款A(yù)D新藥，同時也是阿爾茨海默病被命名100多年來，F(xiàn)DA首 個批準(zhǔn)的疾病修正類藥物。

       人們欣喜的地方在于，在這個千帆折戟的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，終于看見了新的曙光。同時伴隨著FDA對于AD藥物更加務(wù)實和靈活的態(tài)度，未來更多在研或已經(jīng)降至“冰點”的AD藥物有望進一步找到生機，加速全球獲批征程，更快走近患者。

       而爭議的焦點在于，此前由于Aduhelm曾因臨床試驗的不完整性及兩個III期試驗結(jié)果相互矛盾，被FDA咨詢委員會幾乎一致否定。如今突然反轉(zhuǎn)獲批，科學(xué)界對這樣史無 前例的”危險操作”感到無比震驚和失望，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。

       此外，Aduhelm備受質(zhì)疑的地方還在于：其背后的作用機理“Aβ”假說本身用于治療阿爾茨海默病的證據(jù)還不充分。

       這樣的驚喜和質(zhì)疑似乎來得似曾相識，兩年前，GV-971在國內(nèi)有條件獲批上市時，同樣面臨著關(guān)于其臨床試驗以及作用機理的諸多爭議。

       對此，一位長期從事阿爾茨海默病研究的業(yè)內(nèi)人士向新浪醫(yī)藥表示：“不管是Aduhelm還是GV-971，證據(jù)不充分都提醒著我們不要盲目樂觀，但同時也提醒著我們不要著急否定。一切結(jié)論有待進一步更充分的證據(jù)來證明。”

       而兩款A(yù)D治療藥物先后在國內(nèi)、國際獲批帶來的巨大驚喜與爭議背后，我們更應(yīng)該冷靜地探討其對患者現(xiàn)實之需的意義：

       ●  從GV-971、Aduhelm的作用機理來看，人類何時能找到真正對抗阿爾茨海默病的新武器？

       ●  借Aduhelm破例獲批東風(fēng)，國產(chǎn)GV-971離進一步全球上市的道路還有多長？

       ●  遠(yuǎn)在大洋彼岸獲批的Aduhelm，離惠及中國患者還有多遠(yuǎn)？

       ●  當(dāng)然，還有最重要的是，它們分別賣多少錢？患者藥物可及性如何？

       ……

       01 對抗阿爾茨海默病，對因治療或成真正武器？

       重壓之下，F(xiàn)DA和CDE頂住壓力分別批準(zhǔn)Aduhelm、GV-971兩款A(yù)D治療藥物有條件上市，最大的原因應(yīng)該是：一直在黑暗里徘徊的阿爾茨海默病留給我們的時間不多了。

       數(shù)據(jù)顯示，目前全球阿爾茨海默病有患者超過5000萬，預(yù)計2030年時，患者將超過7400萬；2050年，患者總數(shù)將達到1.5億。其中我國目前有1000萬阿爾茨海默病患者，數(shù)量已居全球之首，預(yù)計到2050年還可能爆發(fā)至4000萬人！照這個趨勢下去，勢必將給越來越多的患者還有其家庭、社會帶來巨大的痛苦和負(fù)擔(dān)。

       而與形勢嚴(yán)峻相襯托的是現(xiàn)實慘淡。

       對于臨床研究而言，阿爾茨海默病是人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個“絕 對死角”，是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)——臨床失敗率高達99.6%，艱辛程度可謂遠(yuǎn)勝登月。

       據(jù)悉，1998年-2017年間， 全球共有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗。在Aduhelm之前，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)過6種阿爾茨海默病治療藥物，分別為：

       ①1993年批準(zhǔn)的他克林（已退市）；

       ②1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊；

       ③2000年批準(zhǔn)的卡巴拉??；

       ④2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏；

       ⑤2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛；

       ⑥2014年批準(zhǔn)的美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。

       但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進程。

       而Aduhelm、GV-971兩款A(yù)D治療藥物之所以備受關(guān)注，又深陷爭議風(fēng)暴，就在于它們是針對阿爾茨海默病基本病理，是對因治療（疾病修飾）的藥物，研究基礎(chǔ)來源于假說理論。

       由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機制至今尚未明確，目前藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥（腦-腸軸）等。

       ◆  渤健的Aduhelm——靶向Aβ

       “β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說，渤健的Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說。Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，通過激發(fā)免疫反應(yīng)，進而清除沉積的蛋白斑塊。

       目前，關(guān)于渤健Aduhelm最大的爭議，一是其上市之路一波三折，不斷反轉(zhuǎn)，兩項關(guān)鍵性臨床試驗結(jié)果自相矛盾遭質(zhì)疑；另一個就是β-淀粉樣蛋白假說本身，也充滿著爭議。

       據(jù)悉，基于患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但對患者認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助。這些發(fā)現(xiàn)讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

       據(jù)Aduhelm經(jīng)臨床研究顯示，可以選擇性結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積，但清除β-淀粉樣蛋白能否帶來更佳的臨床結(jié)果，還有待進一步的考證。

       ◆  GV-971——靶向腦-腸軸

       GV-971由中科院上海藥物研究所的耿美玉教授和綠谷制藥共同研發(fā)，2019年11月在我國獲CDE批準(zhǔn)有條件上市。（嚴(yán)格意義上來講，2019年GV-971獲CDE批準(zhǔn)有條件上市，應(yīng)該是自2003年之后的全球范圍內(nèi)第一個獲批上市的AD藥物，目前該藥正在進行國際多中心Ⅲ期臨床研究，還在等待國際臨床獲批結(jié)果。）

       傳統(tǒng)阿爾茨海默病藥物研究往往針對在大腦中逐漸累積成塊的β-淀粉樣蛋白，以及由Tau蛋白過度磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

       GV-971是一款另辟蹊徑的對因治療藥物，其作用靶點是腦-腸軸。

       要理解靶向腦腸軸機制，首 先需要理解腸道菌群與大腦中樞神經(jīng)之間的關(guān)聯(lián)。近年來研究表明，作為機體的重要組成部分，腸道菌群的作用不僅限于胃腸道，還對腦功能和行為起到了重大的影響。

       耿美玉團隊研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化會引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內(nèi)的積累，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。

       而GV-971作為以海洋褐藻提取物為原料、制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少菌群異常代謝產(chǎn)物，從而減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥。

       此外，GV-971還能直接與Aβ結(jié)合，并減少Aβ在腦中的沉積。根據(jù)該藥物在國內(nèi)Ⅲ期臨床研究主要療效指標(biāo)顯示，GV-971可在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認(rèn)知功能，從基線到第36周，GV-971組在用藥第4周后就與安慰劑組相比有顯著差異，到試驗結(jié)束的第36周時，兩組的ADAS-cog12分差達到最大的-2.54分，整個試驗期間兩組之間的平均模型差異為-2.15分（95％CI [−3.07至−1.23]）。試驗結(jié)果還證實，GV-971的安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。

       作為一個近乎全新的AD致病機理，GV-971腦-腸軸中每一環(huán)間的因果性而非相關(guān)性的證明都至關(guān)重要而又困難重重。并且正是由于腦-腸軸是一個全新的AD致病機理，受到了許多質(zhì)疑。

       這些爭議，同樣都只能交給更多的時間、更充分的臨床證據(jù)去驗證。

       02 兩款有條件上市藥物，同樣任重而道遠(yuǎn)

       盡管兩款藥物都受到爭議，但毫無疑問，兩者都已在各自領(lǐng)域取得成績，率先搶跑，備受關(guān)注，而矚目之下它們也都面臨著更大的挑戰(zhàn)與壓力。

       ◆  Aduhelm的挑戰(zhàn)

       在FDA力排眾議為渤健Aduhelm放行后，Aduhelm并非“高枕無憂”，仍有許多棘手問題懸在眼前——

       ●  退市風(fēng)險：據(jù)悉，獲批后，渤健需要進一步進行確證性試驗確證藥物的預(yù)期臨床獲益，否則可能會導(dǎo)致將該藥從市場上撤銷。

       ●  起效較慢且效果不明顯：在ADUHELM的三期臨床試驗EMERGE中，高劑量ADUHELM™組與低劑量組的ADAS-cog13分值在0至50周時與安慰劑相比無顯著差異，直到50周后，高劑量ADUHELM組才逐漸與安慰劑組拉開顯著性差異，在78周時達到最大差異-1.4分，但這一差異與同類藥物試驗的有效性結(jié)果相比并不明顯。在ADUHELM的另一項三期臨床試驗ENGAGE中，三組的ADAS-cog13分值從基線到第78周期間始終沒有達到顯著性差異。

       考慮到ADUHELM在兩項臨床研究中的有效性證據(jù)較弱，F(xiàn)DA在公告承認(rèn)了該藥物在臨床試驗中的有效性結(jié)果“喜憂參半”。

       ●  副作用危害：據(jù)華爾街見聞報道，從渤健公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)來看，接受高劑量 aducanumab 治療的患者中，~35% 的患者出現(xiàn) ARIA 相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18% 到 22.7% 的患者出現(xiàn) ARIA 相關(guān)的微出血（ARIA-H）。這些潛在副作用，也引發(fā)科研界許多擔(dān)憂甚至批判。

       ●  給藥難以及費用高昂：據(jù)悉，患者接受Aduhelm治療需要在醫(yī)院靜脈給藥（約1小時）并配合監(jiān)控，每四周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬美元/年，對于患者而言，這無疑是一筆比較高昂的治療費用。

       可以看到，Aduhelm雖然獲FDA批準(zhǔn)上市，但還遠(yuǎn)未站穩(wěn)腳跟，因此對于中國患者翹首期盼地其何時能進入中國市場這個問題，有業(yè)內(nèi)人士分析稱，Aduhelm離惠及中國患者應(yīng)該還有比較遠(yuǎn)的距離，主要原因在于：

       ●  Aduhelm目前還有很多關(guān)于自身的難題未解，需要應(yīng)對，可能暫時無暇進擊中國市場；

       ●  Aduhelm進入中國市場需要要求較高的臨床試驗設(shè)備（如pet等復(fù)雜的分析影像診斷，國內(nèi)目前還沒有相應(yīng)上市的診斷產(chǎn)品等），以及嚴(yán)格的用藥管理，這些具體操作的問題一時之間可能難以解決，增加了其進入中國市場的難度；

       ●  Aduhelm目前的年治療費用約5.6萬美金，約合人民幣35.8萬，如果按照這個價格進入中國市場，對于我國患者而言，將是一筆非常沉重的負(fù)擔(dān)，藥物可及性不高。

       ◆  GV-971的挑戰(zhàn)

       GV-971在我國有條件獲批后，也面臨著上市后需繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，并按時提交有關(guān)時間數(shù)據(jù)的監(jiān)管壓力。

       同時，對于GV-971的信號作用通路和作用機理等諸多問題仍然備受關(guān)注。比如：

       ●  能夠調(diào)控腸道的哪個細(xì)菌？

       ●  調(diào)控通道是什么？

       ●  作用位點是什么？

       ●  上市之后用于AD臨床治療是否達到滿意結(jié)果？

       ●  是否發(fā)現(xiàn)新的副作用？

       ……

       對于這些問題，目前，GV-971已經(jīng)在我國上市超過1年半，許多答案漸漸浮出水面。一份從病人和醫(yī)生角度做的調(diào)查回訪顯示：

       ●  73%的AD臨床醫(yī)生認(rèn)為GV-971能夠改善或保持阿爾茨海默病患者的認(rèn)知癥狀；

       ●  63%的醫(yī)生觀察到GV-971可以改善神經(jīng)行為癥狀；

       ●  47%的醫(yī)生評價服用GV-971的AD患者日常生活能力有改善作用；

       ●  35%的醫(yī)生認(rèn)為GV-971患者語言能力、情緒、飲食、睡眠等有顯著改善。

       從這個數(shù)據(jù)上來看，GV-971在國內(nèi)上市之后用于AD臨床治療效果是比較良好的，此外，從價格上來看，目前GV-971在國內(nèi)的售價為是895元/盒，“36周治療期”的費用為3.2萬人民幣左右。據(jù)悉該藥在我國還有贈藥援助項目，并且正在積極申請納入醫(yī)保，由此來看，我國患者或?qū)⒖梢砸愿?jīng)濟的手段獲得該藥物。

       此外，從藥效來看，GV-971已經(jīng)開始走出國門，接受全球檢驗：

       ●  2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)GV-971國際多中心Ⅲ期臨床試驗IND；

       ●  2020年11月，綠谷制藥開始患者招募，目前已經(jīng)實現(xiàn)首例患者用藥；

       ●  2024年，GV-971計劃完成臨床階段工作，2025年全球注冊上市；

       ……

       究竟GV-971國際多中心Ⅲ期臨床試驗將會展示怎樣的臨床效果？在Aduhelm上市后這個問題無疑將更受關(guān)注。

       不過值得注意的的是，在基于在AD治療領(lǐng)域巨大的社會壓力和輿論訴求下，如今FDA破例為渤健Aduhelm放行的態(tài)度，既是為全球AD患者提供了嶄新的希望，同時也是對未來研發(fā)AD藥物的研究者們的一劑強心劑。

       對此，有業(yè)內(nèi)人士分析稱，“FDA的態(tài)度勢必會引起一些市場變化。此前因試驗失敗而導(dǎo)致藥物上市失敗的AD制藥商或許會尋求其它‘替代終點’來重新尋求上市可能。而未來FDA是否會考慮放開，使用‘替代終點’作為藥物審批上市的一個依據(jù)成為非常值得關(guān)注的一件事情。”

       而對于已獲FDA批準(zhǔn)的國際多中心Ⅲ期臨床試驗IND的GV-971，未來能否借此東風(fēng)加快全球上市征程，新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。

       03 結(jié)語

       我們習(xí)慣于用“九死一生”來形容一件事情的艱難，但在全球阿爾茨海默研究領(lǐng)域，99.6%的失敗率早已超過“九死一生”的概率。多年來，無數(shù)科研工作者、制藥商的信心被打擊、被澆滅。有人將人類與阿爾茨海默病之間的戰(zhàn)爭，形容為一場徹徹底底的“遠(yuǎn)征”，好在，Aduhelm、GV-971的獲批讓我們看到在這條漫長而艱險的道路上終究有人走了下來，并帶來了希望。

       盡管爭議滔天，但是不破不立，我們在期待全球醫(yī)學(xué)界帶來更多突破的同時，也呼吁大家在日常生活中要早預(yù)防、早干預(yù)，一旦確診要堅持規(guī)范診療，共同抗拒阿爾茨海默病。

       因為許多人把阿爾茨海默病當(dāng)成衰老的一種現(xiàn)象，但事實上，阿爾茨海默病是一個致死性疾病，它是導(dǎo)致老年人死亡的第四大原因（僅次于心臟病、癌癥和心腦血管意外），需要人們在日常生活中引起更多的重視。