# 新聞回顧 #

       8月3日，T-knife Therapeutics公司宣布，完成數(shù)額為1.1億美元的B輪融資。獲得的資金將用于推進(jìn)其T細(xì)胞受體（TCR）-T細(xì)胞療法進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，并擴(kuò)展其科研團(tuán)隊(duì)和提升制造能力。該公司的主打在研產(chǎn)品TK-8001預(yù)計(jì)在今年進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)，治療MAGE-A1陽(yáng)性實(shí)體瘤。

       TCR（T cell receptor），是T細(xì)胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂與分化。

       TCR-T的作用機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。基本治療過(guò)程就是從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

       T-knife Therapeutics公司的TK-8001采用公司人源化T細(xì)胞受體（HuTCR）小鼠平臺(tái)進(jìn)行研發(fā)，這一平臺(tái)產(chǎn)生的小鼠攜帶表達(dá)人類(lèi)TCRαβ的基因序列，并且表達(dá)多種人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLAs）。接種人類(lèi)腫瘤自體抗原的小鼠會(huì)把這些抗原當(dāng)作外來(lái)組織，從而產(chǎn)生具有針對(duì)性的，高親和力的優(yōu)化TCR。表達(dá)這些TCR的基因可以被轉(zhuǎn)移到人類(lèi)T細(xì)胞中，生成表達(dá)高親和力TCR的T細(xì)胞。

       專(zhuān)攻實(shí)體瘤

       TCR-T彌補(bǔ)CAR-T短板

       CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法自從2017年上市以后，細(xì)胞療法正式登上醫(yī)療健康的舞臺(tái)，該行業(yè)正在全球范圍內(nèi)經(jīng)歷快速度的增長(zhǎng)和投資。雖然CAR-T細(xì)胞治療在血液疾病中顯現(xiàn)出不凡的療效，但是在實(shí)體瘤中的研發(fā)面臨挑戰(zhàn)。TCR-T的悄然而至，在治療實(shí)體瘤方面展現(xiàn)了前所未有的潛力。

       TCR-T和CAR-T都是過(guò)繼免疫細(xì)胞治療，即從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造和擴(kuò)增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。但是它們識(shí)別抗原的機(jī)制截然不同。

       CAR-T細(xì)胞使用與癌細(xì)胞表面特定抗原結(jié)合的抗體片段。TCR-T細(xì)胞可識(shí)別細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)來(lái)源的腫瘤特異性抗原，可以靶向大部分的腫瘤特異性抗原，尤其是能識(shí)別那些腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原。因此TCR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn)范圍更廣，更有潛力沖破實(shí)體瘤的堅(jiān)固防線。

       漸成研究熱點(diǎn)

       國(guó)內(nèi)多家藥企布局TCR-T療法

       全球TCR-T療法主要瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤市場(chǎng)，在國(guó)際上已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)外處于臨床以上階段的藥物53個(gè)，除tebentafusp（一種新型雙特異性TCR-scFv融合蛋白）進(jìn)入III期外，大部分處于I/II期和臨床前的早期階段，適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的TCR-T企業(yè)包括：香雪精準(zhǔn)、天科雅、可瑞生物等。

       香雪精準(zhǔn)

       香雪精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)香雪精準(zhǔn)）成立于2015年，是以細(xì)胞免疫治療為切入點(diǎn)，具有國(guó)際領(lǐng) 先水平的前沿生物技術(shù)的醫(yī)藥企業(yè)。主要致力于研發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的TCR-T免疫治療技術(shù)。

       目前已建立了從TCR-T 產(chǎn)品研發(fā)、制備、質(zhì)控、產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化到臨床轉(zhuǎn)化的全覆蓋研發(fā)平臺(tái)，有覆蓋絕大部分群體基因型的產(chǎn)品管線。第一款產(chǎn)品TAEST16001注射液已獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)，是中國(guó)首 個(gè)進(jìn)入注冊(cè)制臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞藥品。

       天科雅

       廣東天科雅生物醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)天科雅）專(zhuān)注于腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，其TCR/CAR-T開(kāi)發(fā)平臺(tái)，病毒和細(xì)胞改造及生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)處于國(guó)際領(lǐng) 先地位。公司已經(jīng)建立三大核心平臺(tái)：

       TRUST平臺(tái): 獨(dú)創(chuàng)TCR篩選平臺(tái)以解決靶點(diǎn)缺乏痛點(diǎn)。人工智能高通量單細(xì)胞篩選平臺(tái)，可在6周內(nèi)克隆靶向TCR，遠(yuǎn)超行業(yè)平均水平。

       CHECK-T 細(xì)胞改造平臺(tái): CHECK-T細(xì)胞改造平臺(tái)，助力免疫抑制痛點(diǎn)。新一代加載免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制分子的T細(xì)胞藥物有望明顯改善實(shí)體瘤治療效果。

       TURBO-T 細(xì)胞改造平臺(tái): 挑戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的終 極武器。創(chuàng)新T細(xì)胞藥物加載腫瘤微環(huán)境改造因子，激發(fā)廣譜抗腫瘤免疫以對(duì)抗異質(zhì)性。

       公司第一批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的管線針對(duì)的是因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，如EBV、HPV，目前處于II期階段。

       可瑞生物

       可瑞生物2015年成立，核心產(chǎn)品是通用型TCR-T（UTCR-T），目前完成了關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)和早期產(chǎn)品的建立，并開(kāi)始規(guī)劃和申報(bào)核心專(zhuān)利。

       可瑞生物已經(jīng)建立了較完善的TCR-T研發(fā)技術(shù)體系，涵蓋特異性腫瘤抗原篩選鑒定、T細(xì)胞免疫表位鑒定、表位特異性TCR克隆、TCR親和力優(yōu)化和TCR臨床前驗(yàn)證等技術(shù)平臺(tái)，已啟動(dòng)TCR-T治療肺癌的臨床試驗(yàn)。

       TCR-T療法

       市場(chǎng)潛力巨大

       受經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、環(huán)境及生活方式等多種因素變化影響，中國(guó)惡性腫瘤患病人數(shù)逐年增加，預(yù)計(jì)到2023年中國(guó)癌癥年發(fā)病人數(shù)將達(dá)533.5萬(wàn)/年；當(dāng)前CAR-T與TCR-T細(xì)胞免疫治療費(fèi)用大約在30-120萬(wàn)/人，隨著未來(lái)CAR-T與TCR-T技術(shù)應(yīng)用不斷成熟，治療費(fèi)用將有所下降。中投顧問(wèn)產(chǎn)業(yè)研究中心預(yù)測(cè)，在每年新增腫瘤患者中，有10%的人會(huì)選擇CAR-T與TCR-T免疫細(xì)胞治療，按照定價(jià)30萬(wàn)/人，則至2023年CAR-T與TCR-T腫瘤細(xì)胞免疫治療市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)1600億元。

       TCR-T療法目前仍處在試驗(yàn)階段，未來(lái)還需要進(jìn)一步的研究和完善，包括如何有效做靶點(diǎn)和TCR的篩選、以及如何進(jìn)行合理的TCR-T臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。目前，國(guó)內(nèi)外尚未有相關(guān)產(chǎn)品上市。若研發(fā)順利，預(yù)計(jì)將于2022年底陸續(xù)獲批上市。希望在不久的將來(lái)，經(jīng)過(guò)科研人員和企業(yè)的不懈努力，TCR-T療法必將在實(shí)體瘤等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

       參考：

       1.T-knife Therapeutics Announces $110 Million Series B Financing to Advance Pipeline of T-cell Receptor Therapies. Retrieved August 2, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/08/02/2272761/0/en/T-knife-Therapeutics-Announces-110-Million-Series-B-Financing-to-Advance-Pipeline-of-T-cell-Receptor-Therapies.html.

       2.Liu Q et al. Cancer immunotherapy using T-cell receptor engineered T cell. Annals of Blood (2020).

       3.http://www.plexera.com.cn/zh-CN/application/5aceabf3174ddd2f063ddbc7.