近期對于全世界AD患者而言無疑是令人振奮的，這個困擾著全世界數(shù)以億計患者的慢性疾病在近期捷報頻傳。

       看到這里不禁會發(fā)出疑問，阿爾茲海默病治療居然又有進展了？但本文的主角并不是阿爾茲海默病，而是另外一個可怕程度并不遜色的疾病——特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis）。僅就患者人數(shù)而言，特應(yīng)性皮炎就已經(jīng)符合全球范圍內(nèi)流行的特點了，據(jù)不完全統(tǒng)計僅僅在美國就有1800萬成年人及960萬兒童患者。整體來看，特應(yīng)性皮炎的患者在成年人中有5-10%，兒童中更達到10-15%，再乘以全球人口基數(shù)得到的數(shù)字絕 對是恐怖的。

       面對如此大的患者基數(shù)，對于AD治療市場而言自然也是一片廣袤天空，目前特應(yīng)性皮炎全球市場銷售額已經(jīng)突破百億美元大關(guān)，著名分析機構(gòu)Global Data也預(yù)測特應(yīng)性皮炎市場將以11.1%的年復(fù)合增長率在2027年突破170億美元，而在這百億美元市場目前大部分份額被賽諾菲/再生元共同開發(fā)的Dupixent（Dupilumab）牢牢占據(jù)著。

       而就在上周，Dupixent再下一城。賽諾菲/再生元宣布其在治療6個月至5歲嬰幼兒中重度特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵III期研究獲得積極結(jié)果，Dupixent也是首 個在這一年齡段人群中顯示陽性結(jié)果的生物制劑，一旦獲批其在AD全年齡段治療的霸主地位無疑將得到進一步鞏固。

       盡管Dupixent在AD市場上一騎絕塵，但這并不代表著其它賽道選手愿意將這一片藍海市場拱手相讓，在眾多追逐者中，JAK抑制劑無非是對Dupixent威脅最大的。不知道是命中注定還是有意為之，在賽諾菲/再生元放出消息的同一天輝瑞也宣布了其在研 JAK1 抑制劑Abrocitinib頭對頭Dupixent用于中至重度特應(yīng)性皮炎的 3 期臨床 JADE DARE (B7451050) 研究已達到其主要和關(guān)鍵次要療效終點。結(jié)果顯示，相較Dupixent，Abrocitinib具有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性，且安全性與先前研究一致。

       順利完成頭對頭研究，JAK抑制劑無疑已經(jīng)向Dupixent發(fā)起了強力沖擊，除了輝瑞之外，還有艾伯維、禮來、安進等老對手在背后虎視眈眈，JAK抑制劑能完成逆襲嗎？Dupixent能越戰(zhàn)越勇嗎？AD市場又會迎來哪些全新攪局者？

       這些問題的答案就目前看來稍有端倪卻難以立下定論，拋開市場以及資本而言，這個局面一定是患者所希望看到的。

       Dupixent仍處高速增長期

       賽諾菲/再生元將如何守位？

       AD的發(fā)病機制通常涉及多種因素，但至今尚未得到明確。但其主要還是基于兩種主要假說：“由內(nèi)向外”（inside-out）以及“由外向內(nèi)”（outside-in）理論，顧名思義，inside-out理論指的是過敏會觸發(fā)并導(dǎo)致皮膚屏障減弱，進一步引入和呈現(xiàn)變應(yīng)原，也就是說炎癥是皮膚屏障受損的罪魁禍首，其導(dǎo)致過敏原和微生物滲透增加，從而引起皮膚反應(yīng)。而outside-in理論指的是皮膚屏障受損先于AD，這是免疫失調(diào)發(fā)生所必需的。例如，正常皮膚屏障功能所需的絲聚蛋白（FLG）的下調(diào)可使皮膚更易發(fā)生免疫失調(diào)，進而導(dǎo)致AD發(fā)生。

       此前的AD治療方式通常是采取皮膚保濕潤膚劑、外用類固醇或神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑和環(huán)孢菌素為主的抗炎藥物，以及減輕瘙癢的抗組胺藥物“三管齊下”，然而這些藥物在有效性上只能說是差強人意，患者實際的醫(yī)療需求也并沒有得到充分滿足。

       彼時，伴隨著免疫治療以及抗體藥物的歷史車輪不斷向前，一款單克隆抗體藥物 Dupixent應(yīng)運而生，成為了首 款獲批用于特應(yīng)性皮炎治療的生物制劑，其通過抑制白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）通路的信號傳導(dǎo)來起到治療作用，而這兩種因子正是參與炎癥的兩種重要免疫介質(zhì)。

       讓特應(yīng)性皮炎的治療進入了全新的時代的Dupixent的臨床數(shù)據(jù)自然不用過多贅述，在當時Dupixent單藥治療給出了兩項3期臨床試驗數(shù)據(jù)，接受 Dupilumab 單藥每兩周一次治療的患者，達到主要終點的患者比例在兩項臨床試驗中是 36-38%，明顯高于安慰劑組 8-10% 的水平，此外達到次要終點的患者比例也超過了50%，遠超安慰劑組數(shù)據(jù)。

       憑借著歷史性的臨床數(shù)據(jù)，Dupixent迅速于2017年3月獲得FDA批準，用于治療中重度AD患者，理所當然的成為了首 款用于治療中重度成人AD患者的單抗藥物，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)再加上賽諾菲/再生元作為跨國藥企的強大商業(yè)化能力，Dupixent在出道的第一年就席卷了超2億美元的巨額收入，并在第三年正式步入重磅炸 彈類藥物門檻。

       后來Dupixent的發(fā)展自然也是是順風(fēng)順水，作為一款重磅炸 彈類藥物，賽諾菲/再生元自然對Dupixent做出了精心布局，首先就是擴大AD患者使用年齡段，于是在隨后幾年Dupixent又分別獲批用于治療12-17以及6-11歲青少年以及兒童患者，此次又獲批了嬰幼兒AD患者，從而完成了對全年齡段患者的覆蓋。

       此外，和其它重磅炸 彈類藥物開發(fā)策略一樣，賽諾菲/再生元也已經(jīng)完成了對Dupixent其他疾病領(lǐng)域的開拓，比如中重度哮喘以及慢性鼻竇炎患者，但這些適應(yīng)癥都是以輔助治療的方式獲批，目前的增量前景較為一般。

       此外，Dupixent目前還有多項臨床試驗正在進行中，在7月剛剛進行的投資者電話會議中，賽諾菲表示憑借Dupixent治療中重度慢性自發(fā)性蕁麻疹的最新后期結(jié)果，賽諾菲目前現(xiàn)在在多種不同疾病中擁有積極的關(guān)鍵Dupixent臨床數(shù)據(jù)，其也樂觀地表示Dupixent的銷售峰值會突破100億歐元。

       盡管Dupixent看上去仍舊一時風(fēng)頭無兩，但背后其實尚存隱患， 首先Dupixent存在定價過高的問題，其在美國超過3200美元的定價已經(jīng)多次被患者醫(yī)生以及媒體批評。此外賽諾菲/再生元早在2017年就和安進因為Dupixent的專利問題對簿公堂，在當時也鬧得沸沸揚揚，盡管安進在這場專利斗爭中敗下陣來，但雙方因此結(jié)下梁子，安進也在今年以12.5億美元巨資引入一款潛在“first-in-class”全人源化抗OX40單克隆抗體，在未來也可能成長為Dupixent的勁敵。此外，Dupixent的專利也將在未來幾年相繼到期，屆時生物類似藥的進場必將對其造成嚴重影響。

       安全性問題仍是最大桎梏

       JAK抑制劑未來阻力重重

       上文中已經(jīng)提到，輝瑞的Abrocitinib的頭對頭臨床研究已經(jīng)顯示了優(yōu)越性，就數(shù)據(jù)而言JAK抑制劑已經(jīng)對Dupixent造成了很大威脅，但無論是分析機構(gòu)還是業(yè)內(nèi)人士，大多數(shù)人對Abrocitinib以及其他的JAK抑制劑都采取了更為保守的態(tài)度。造成這些專家們保守態(tài)度的原因只有一個，那就是JAK抑制劑至今還尚未解決的安全性問題。

       盡管輝瑞的炎癥和免疫學(xué)部門負責(zé)人Michael Corbo樂觀地表示Abrocitinib可能幫助中/重度特應(yīng)性皮炎患者顯著減輕瘙癢，并實現(xiàn)接近完全皮膚清除，但這個觀點顯然沒有很多人買賬。

       作為JAK抑制劑的初代玩家，輝瑞成功開發(fā)出了首 款獲批的JAK抑制劑托法替尼，然而因為不良反應(yīng)眾多，其安全性問題一直被詬病，終于在今年1月托法替尼的上市后安全性研究ORAL Surveillance未達到主要終點又重新引發(fā)了新一輪公眾以及FDA對JAK抑制劑的安全性質(zhì)疑。

       這一結(jié)果迅速引發(fā)了蝴蝶效應(yīng)，F(xiàn)DA相繼宣布延期審查了禮來/Incyte的Baricitinib、艾伯維的Rinvoq以及輝瑞的Abrocitinib，盡管這些藥物均在AD臨床研究中有不錯的有效性數(shù)據(jù)，但結(jié)果卻是無一幸免均被延期審查。換句話而言，F(xiàn)DA已經(jīng)釋放出嚴格信號，不解決安全性問題，無論臨床有效性數(shù)據(jù)有多出色，JAK抑制劑還是過不了審查關(guān)。

       不過令人詫異的是，和FDA采取的強硬態(tài)度不同，歐盟委員會在近期直接批準了Rinvoq用于治療特應(yīng)性皮炎成人患者，Rinvoq也成為了首 款獲批用于治療AD的JAK抑制劑，從之前Rinvoq的AD臨床研究中不難看出，Rinvoq在此前的AD中開展的三項臨床研究中就已經(jīng)批露過嚴重感染的安全隱憂問題，本身在被批用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時被打上了嚴重感染、惡性腫瘤和血栓事件的黑框警告。而這些因素都沒有影響其在歐洲獲批，也有些令人費解。

       不管怎么說，對于JAK抑制劑而言其目前已經(jīng)可以進入歐洲市場，在一定程度上已經(jīng)小有成果，但在沒有獲得FDA批準治療AD之前，目前對于Dupixent的威脅還是稍為欠缺。不過JAK抑制劑也并不是毫無機會可言，上文中已經(jīng)提到Dupixent價格昂貴且為注射給藥，在依從性上還是有局限性，而無論是Rinvoq還是Abrocitinib均為口服給藥，若能成功通過FDA的審查，相信輝瑞以及艾伯維們將從商業(yè)化策略上向Dupixent發(fā)起猛烈沖擊。

       此外，JAK局部用乳膏劑由于外用，所以在安全性問題上可能出現(xiàn)的問題較少，Delgocitnib乳膏劑也在去年獲得日本PMDA批準，用于治療成人輕中度AD，目前也有以Incyte為代表的眾多公司在對此進行布局，如何對安全性問題進行破局，就將成為藥企們?nèi)鉀Q的問題，而在第三季度這些JAK抑制劑也將再度迎來審判期，是順利通過審查、再度被延期還是直接判處死刑，也請拭目以待。

       小結(jié)

       其實除了Dupixent以及JAK抑制劑，目前還有眾多藥企也正摩拳擦掌準備進入AD治療市場，其中在上個月禮來宣布其靶向IL-13的Lebrikizumab在Ⅲ期臨床達到了主要終點，安全性數(shù)據(jù)也較為良好，此外其給藥方式為兩周一次或四周一次，從這一點上來看優(yōu)于Dupixent。此外歐洲新貴LEO Pharma的實力也是不容小覷，從該公司管線也可以看出LEO Pharma專注于開發(fā)不同類型的AD治療藥物，在今年其也迎來了首 款獲得歐盟委員會批準的IL-13單抗Tralokinumab，有分析認為該藥前景將會比輝瑞的Abrocitinib更為樂觀一些。目前Tralokinumab的BLA正處于正式審查階段，若獲得批準，該藥物將成為第一個挑戰(zhàn)Dupixent的生物制劑。

       特應(yīng)性皮炎有一個很顯著的臨床表現(xiàn)，就是強烈持續(xù)的瘙癢，無數(shù)患者因為瘙癢難忍到無法入眠，外加各種伴隨癥狀的折磨，嚴重影響到正常生活。對于各大藥企而言，他們需要做的不僅僅是成功開發(fā)出治療特應(yīng)性皮炎止住患者瘙癢的藥物，也要滿足面對百億美元市場蛋糕內(nèi)心泛起的陣陣瘙癢。盡管目前特應(yīng)性皮炎發(fā)病機制尚不明確，但從PubMed上也可以看到關(guān)于研究特應(yīng)性皮炎的文獻量也在逐年遞增，相信在未來不管是百家爭鳴還是再度涌現(xiàn)出重新定義治療標準的藥物，最終受益的，都將是數(shù)以億計的患者。

       參考文獻：

       1. Overview of Atopic Dermatitis, Carmela Avena-Woods, BS Pharm, PharmD, BCGP；

       2. Dupilumab: A review of its use in the treatment of atopic dermatitis；

       3. JAK-inhibitors-prevent-JAK-activation-The-signaling-cascade-that-originates-upon-binding；

       4. Pfizer says its JAK drug topped Dupixent in a head-to-head eczema test — but you'll have to wait on the data；

       5. Regeneron and Sanofi Monopoly on Atopic Dermatitis Market May Soon End