近日，基準(zhǔn)醫(yī)療范建兵博士團(tuán)隊(duì)與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院龐達(dá)教授團(tuán)隊(duì)在Nature子刊 -- 《npj Breast Cancer》（中科院一區(qū)）發(fā)表了題為《Circulating cell-free DNA-based methylation patterns for breast cancer diagnosis》（《外周血游離DNA甲基化模型用于乳腺癌診斷》）的文章，首 次證明外周血游離DNA甲基化檢測(cè)在乳腺癌診斷方面的效果堪比、甚至超過(guò)乳腺鉬靶。
最新GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示：2020年中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例42萬(wàn)（占所有腫瘤9.1%），死亡病例近12萬(wàn)（占所有腫瘤3.9%），5年患病率近139萬(wàn)；在我國(guó)女性常見(jiàn)惡性腫瘤中排名第1位。此外，隨著乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素的不斷變化（推遲生育、生育次數(shù)減少、肥胖以及缺乏運(yùn)動(dòng)），導(dǎo)致乳腺癌在我國(guó)發(fā)病率快速上升且日趨年輕化。
《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)》指出：注重篩查、早診和早治，早期發(fā)現(xiàn)的乳腺癌是可以治愈的。乳腺鉬靶檢查是最常用的乳腺癌篩查手段之一，目前基于乳腺鉬靶檢查，乳腺癌死亡率降低了28-45%。鉬靶對(duì)于乳腺癌檢測(cè)的靈敏度為70%，特異性為92% ，但亞洲女性乳腺腺體致密，嚴(yán)重限制了其發(fā)現(xiàn)乳腺癌的靈敏度，并且鉬靶檢查本身有一定的局限性：（1）鉬靶檢查會(huì)產(chǎn)生一定**損傷，因此女性一生中不宜接受過(guò)多的檢查；（2）年輕女性乳腺組織處于敏感期，容易引起疼痛，因此應(yīng)盡量避免和減少鉬靶攝影檢查以降低其不適影響；（3）鉬靶檢查的靈敏度受到乳房密度、攝片次數(shù)、讀片醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)影響，比如對(duì)年輕女性的靈敏度低于老年女性；因此，不建議40歲以下女性選擇鉬靶檢查。
基于上述局限性，臨床中急需一種新穎而準(zhǔn)確的檢測(cè)方法來(lái)彌補(bǔ)乳腺鉬靶在早期乳腺癌檢測(cè)中的不足。
龐達(dá)教授團(tuán)隊(duì)表示，隨著近年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的普及，血漿游離核酸檢測(cè)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，在腫瘤診斷和治療方面發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。本次研究表明血漿游離核酸甲基化檢測(cè)在乳腺癌診斷方面表現(xiàn)優(yōu)越，有挑戰(zhàn)傳統(tǒng)影像學(xué)的趨勢(shì)，有望彌補(bǔ)乳腺鉬靶檢查的不足。
基準(zhǔn)醫(yī)療作為國(guó)內(nèi)首家將ctDNA甲基化高通量測(cè)序技術(shù)用于腫瘤早診的企業(yè)，將繼續(xù)深入研究和驗(yàn)證游離DNA甲基化檢測(cè)在乳腺癌診斷方面的泛化性能，力求早日完成乳腺癌早檢產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，造福廣大女性群體。
以下為本研究的內(nèi)容分享：
本研究從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中40對(duì)配對(duì)的乳腺癌及其癌旁正常組織的甲基化數(shù)據(jù)，篩選獲得一個(gè)包含3,288個(gè)生物標(biāo)志物（marker）的乳腺癌特異性甲基化panel。通過(guò)進(jìn)一步分析40對(duì)配對(duì)乳腺癌組織和血漿臨床樣本的甲基化信號(hào)，從上述panel中篩選到1,996個(gè)可用的乳腺癌特異的甲基化marker集。本研究從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院入組333例受試者（包括204例女性乳腺癌患者以及129例健康志愿者）的血漿樣品（年齡范圍37–76歲，平均年齡51歲），并將其分為三個(gè)隊(duì)列（訓(xùn)練集160例，驗(yàn)證集69例，獨(dú)立測(cè)試集104例）。通過(guò)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，利用靶向亞硫酸鹽測(cè)序，從上述篩選后的marker集中，訓(xùn)練構(gòu)建了一個(gè)26-marker 的乳腺癌診斷預(yù)測(cè)模型。該模型在驗(yàn)證集中區(qū)分乳腺癌和健康人群的靈敏度為89.37%，特異度100%。
在獨(dú)立測(cè)試集（n=104）中，26-marker模型能夠以較高的準(zhǔn)確度（AUROC=0.9449，AUPRC=0.8640）區(qū)分乳腺癌患者和健康人；通過(guò)對(duì)該模型進(jìn)行進(jìn)一步簡(jiǎn)化后得到一個(gè)4-marker甲基化模型（cg23035715，cg16304215，cg20072171，和cg21501525），該模型具有與26-marker模型相似的診斷能力（AUROC=0.9249，AUPRC=0.8455）。且4-marker模型的對(duì)乳腺癌檢測(cè)的整體靈敏度（83.67%）與26-marker模型（87.76%）接近。令人驚喜的是，我們還發(fā)現(xiàn)4-marker模型中的一個(gè)標(biāo)志物cg23035715，在獨(dú)立測(cè)試集中，此marker也能單獨(dú)準(zhǔn)確地對(duì)乳腺癌和正常人群進(jìn)行區(qū)分（AUROC=0.9048，AUPRC=0.8243）。因此，26-marker模型具有較好的區(qū)分乳腺癌患者與健康人群的診斷性能。
本研究進(jìn)一步比較了26-marker甲基化模型與鉬靶在乳腺癌檢測(cè)中的檢測(cè)性能，該模型對(duì)于乳腺癌的診斷能力（AUROC=0.9815，AUPRC=0.9800）優(yōu)于鉬靶（AUROC=0.9315，AUPRC=0.9490）（圖2）。此外，26-marker甲基化模型區(qū)分乳腺癌和健康人的靈敏度為94.79%，特異度為98.70%；而以往研究則表明鉬靶對(duì)于乳腺癌診斷的靈敏度在 68-93% 之間[3]。由此可見(jiàn)，26-marker甲基化預(yù)測(cè)模型對(duì)于乳腺癌的診斷性能，無(wú)論準(zhǔn)確度還是靈敏度均優(yōu)于鉬靶。
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