微球是藥物以溶解狀態(tài)或者分散在如明膠、高分子多肽、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，后經(jīng)處理、固化而形成的實心微小球體，其實質(zhì)為骨架型固體物。根據(jù)制備方法或用途的不同，其大小不一，通常在1~300μm之間。微球技術的出現(xiàn)可追溯到20世紀70年代中期，近年來，隨著工業(yè)藥劑學的發(fā)展以及新型藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)，微球注射劑成為藥學領域關注的重點。微球注射劑具有以下優(yōu)點：1）掩蓋藥物不良氣味及口味；2）提高基質(zhì)中化合物的穩(wěn)定性；3）根據(jù)藥物臨床需求，采用不同的材料所制成的微球，可以實現(xiàn)對藥物釋放速度和程度的調(diào)節(jié)；4）可使藥物富集于靶組織或者靶器官，從而提高治療效果，減少毒副反應的發(fā)生；5）將具有生物活性的細胞和成分包裹在微球內(nèi)，可使其具有更好的生物相容性。
微球的載體材料選擇
目前制備微球所用的載體材料多為生物可降解物質(zhì)，可大體分為天然聚合物和合成聚合物兩類：天然聚合物價格低廉且來源廣泛，可分為多糖和蛋白質(zhì)類等，如殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、白蛋白等。天然聚合物對純化有著較高的要求，當作為微球輔料用于大批量生產(chǎn)時較難保持批次間嚴格的質(zhì)量標準。常用的合成聚合物可分為聚酯、聚酸酐、聚酰胺等。相比之下，這些合成的聚合物材料可以通過人為控制聚合制備工藝，從而保證藥用輔料級別的質(zhì)量，并且當作為載藥微球的骨架材料時，可以通過改變黏度及分子量等參數(shù)，進而靈活地控制載藥微球的降解速度，以調(diào)節(jié)所包埋藥物的釋放速率。因此，化學合成的可生物降解聚合物是微球研究及生產(chǎn)原料的主要來源。
合成高分子材料中應用最廣泛的聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA)）和聚乳酸（PLA），是被FDA批準用作手術縫合線、心血管支架、控釋藥物涂層的高分子材料，具有良好的生物相容性、無免疫反應、安全性高，同時可通過改變兩單體比例及聚合條件來調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度，達到緩釋藥物作用，被廣泛用作注射用微球、微囊、埋植劑等的骨架材料。
微球制劑的制備方法
對于微球的制備方法不能一概而論，具體的處方和制備方法需根據(jù)所選用的聚合物材料和藥物的理化性質(zhì)、劑量以及最 佳釋放行為來選擇。微球制劑的典型制備方法主要有3種：乳化法、噴霧干燥法及相分離法。這3種方法都有相似的初始工藝步驟，首先將藥物的水相溶液加入到有機溶劑和聚合物形成的油相溶液中，經(jīng)過乳化形成油包水初乳。然后將第一步形成的乳液分別按乳化法、噴霧干燥法和相分離法，得到不同類型的微球。
微球注射劑的產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀
微球注射劑近年來發(fā)展非常迅速，在藥物遞送系統(tǒng)中正發(fā)揮其獨特的作用，有應用于傳統(tǒng)化藥，如利培酮、納曲酮，鹽酸米諾環(huán)素，也有應用于蛋白質(zhì)、多肽等生物技術藥物，如奧曲肽等。重組人生長激素微球Nutropin Depot是全球首 個蛋白微球制劑，由基因泰克和Alkermes公司聯(lián)合開發(fā)，于1999年FDA批準上市，但是因為生產(chǎn)成本過高，于2004年退市。已上市的微球制劑中研究最成熟的是黃體激素釋放激素激動劑及類似物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林。此類藥物在臨床上主要用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、中樞性性早熟等疾病。其他研究較成熟的還包括生長抑素類似物，臨床上用于治療肢端肥大癥，已上市的品種有奧曲肽、蘭瑞肽，帕瑞肽。目前，微球注射劑以其長效緩釋的優(yōu)越特性受到了日益廣泛的重視和應用。
亮丙瑞林微球：亮丙瑞林是一種促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，亮丙瑞林微球由武田公司開發(fā)，商品名為Lupron Depot，于1989年獲得FDA批準，用于前列腺癌姑息治療，隨后相繼獲批用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和兒童中樞性性早熟。亮丙瑞林微球已經(jīng)做到每6個月1針，相比于每日1針的普通制劑，患者順應性得到極大的改善。除了Lupron，全球有多家公司仿制或開發(fā)了亮丙瑞林微球，代表產(chǎn)品有歐洲的Lutrate Depot，我國的貝依和博恩諾康等。
曲普瑞林微球：曲普瑞林也是一種GnRH類似物，是婦科疾病和前列腺癌常用的藥物之一。曲普瑞林微球最早由Debiopharma公司開發(fā)，美國商品名為Trelstar，于2000年獲得FDA批準用于前列腺癌姑息治療，Trelstar是一種使用擠出法制備的微球，療效最長可持續(xù)24周。2017年，F(xiàn)DA又批準了一種曲普瑞林微球產(chǎn)品Triptodur Kit，用于兒童中樞性性早熟治療。
艾塞那肽微球：艾塞那肽是全球首 個獲批上市的胰高血糖素樣肽-1類似物，具有降糖效果顯著、副作用小的特點，但須每日2次長期注射給藥。艾塞那肽微球（Bydureon）由Alkermes和Amylin公司共同開發(fā)，于2012年獲得FDA批準用于2型糖尿病治療。艾塞那肽微球的上市，將每日2次的給藥頻率降低到每7日1次，患者的順應性得到很大的增強。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，每周1次的艾塞那肽微球降糖效果不僅顯著優(yōu)于每日1次的艾塞那肽注射液，而且還可以與利拉魯肽媲美。
奧曲肽微球和帕瑞肽微球：奧曲肽微球（Sandostatin Lar）是諾華的拳頭產(chǎn)品之一。奧曲肽是一種生長抑素類似物，是肢端肥大癥、類癌、胃腸胰分泌腫瘤的特 效藥物，但消除半衰期只有1.7~1.9h，須每日注射3次，患者順應性非常差。制成微球后，給藥周期延長至4周，優(yōu)勢非常明顯。在奧曲肽之后，諾華又研發(fā)了帕瑞肽（Signifor Lar）于2014年被FDA批準用于肢端肥大癥治療。
利培酮微球：利培酮微球（Risperidal Consta）由Alkermes和強生共同開發(fā)，是第一個長效非典型性抗**病藥，用于**分裂癥和雙向情感障礙的治療，于2003年獲FDA審批上市，利用微球技術，利培酮給藥頻率從每日1~2次，降低到每2周1次。
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作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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