一、背景

       特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的、罕見的、慢性進行性、纖維化性的一種間質性肺病。病變主要局限于肺部，好發(fā)于中老年男性，其肺組織學病理和或胸部高分辨率CTHRCT特征性地表現(xiàn)為尋常型間質性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）。

       其臨床特征是局限于肺間質間隙的漸進性瘢痕或纖維化，導致肺功能喪失并最終死亡。表現(xiàn)的癥狀包括干咳、勞累性呼吸困難和疲勞。在疾病晚期，隨著血氧水平的降低，皮膚可能會出現(xiàn)藍染（發(fā)紺），手指末端可能變厚或棒狀。隨著病情發(fā)展，肺動脈高壓和右心衰的征象也會被觀察到。

       雖然疾病進展是可變的，但進展性纖維化（疤痕）最終導致死亡，患者診斷后中位生存期僅為3-5年。

       特發(fā)性肺纖維化患者潛在的嚴重并發(fā)癥包括肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension）、胃食管反流?。℅astroesophageal Reflux disease）、阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep apnea）和冠狀動脈疾病（Coronary Artery Disease）。吸煙、粉塵接觸、某些病毒感染（如巨細胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是IPF的危險因素，端粒酶基因的某些突變可能與家族性IPF有關。

       IPF在普通人群中的患病率為2/100 000~ 29/100 000，發(fā)病年齡在中年以上，大量吸煙（>20 包年）的老年男性更多見。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，特發(fā)性肺纖維化被收錄其中。

       IPF的治療目標是緩解癥狀，提高生活質量，減緩或停止疾病進展，提高生存率。強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）已經開始用于治療IPF的相關癥狀，但通常不會顯著增加預期壽命。肺移植是某些患者的一種選擇，可以提高生活質量和預期壽命。其他緩解癥狀的治療包括氧療和肺康復。

       二、IPF相關靶點

       1、轉化生長因子β1（TGF-β1）

       TGF-β家族成員包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，參與炎癥、創(chuàng)面愈合、細胞外基質積累、骨形成、組織發(fā)育、細胞分化和腫瘤進展等。轉化生長因子β1 （TGF-β1）是驅動組織纖維化的重要因素，可直接激活Smad信號轉導，從而觸發(fā)促纖維化基因的過表達。研究表明，TGF-β1/Smad通路的失調是組織纖維化的重要致病機制。Smad2和Smad3是促進TGF-β1介導的組織纖維化的2個主要下游調節(jié)因子，而Smad7作為TGF-β1/Smad通路的負反饋調節(jié)因子，阻斷了TGF-β1介導的纖維化。此外，近年報道微小RNA（miRNA）可調節(jié)TGF-β1/Smad信號通路，從而影響組織纖維化進程[1]。

       代表藥物：吡非尼酮。已于2008年10月16日首次在日本上市。該藥已在歐盟、中國、美國批準上市，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。

       2、血管內皮生長因子（VEGF）

       VEGF是特異作用于血管內皮細胞的一類糖蛋白，以同源二聚體的形式存在，是具高度生物學活性的促血管生成因子，有強烈的促上皮細胞增殖作用，能促進新血管的形成。VEGF使血管通透性增加；內皮細胞增殖、遷移、細胞間相互粘連；改變細胞外基質，構建新生血管生長環(huán)境，在血管生成中起誘導和基因調節(jié)作用[2-3]。VEGF受體主要有三種：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，均為酪氨酸激酶受體。VRGFR- 1、VEGFR-2主要在血管內皮細胞內表達，VEGFR -3表達于淋巴管內皮細胞外。

       3、成纖維細胞生長因子（FGF）

       FGF是一類具有廣泛生物學活性的肽類物質組成的龐大的蛋白質多肽家族( FGFs）。目前已發(fā)現(xiàn)FGF家族有24名成員。FGF-1（又稱為酸性成纖維細胞生長因子，aFGF），F(xiàn)GF-2（又稱為堿性成纖維細胞生長因子，bFGF），屬于擁有廣泛地促細胞分裂作用的FGF 家族的一員。其參與一系列的生理過程: 包括胚胎發(fā)育、細胞增生、組織修復、腫瘤生長和浸潤。FGF-2具有廣譜的核分裂、血管生長和神經營養(yǎng)因子的作用[4]。二種結構的生物學活性范圍相同，并通過作用于同樣的細胞表面受體群發(fā)揮作用[5]。

       4、血小板衍生生長因子（PDGF）

       PDGF是由多種細胞分泌的一種細胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于組織細胞，在組織修復、胚胎發(fā)育、免疫及多種常見疾病中起重要的作用[6]。PDGF通過作用于細胞膜的專一受體而發(fā)揮其生物學效應。PDGF最初從血小板中發(fā)現(xiàn)，在損傷早期從血小板α顆粒釋放出來，啟動并加速組織創(chuàng)傷修復。PDGF生物學活性主要包括：

       （1）趨化活性。

       在創(chuàng)傷早期，可以促進周圍細胞向創(chuàng)傷部位聚集，配合血小板的凝血作用，激活創(chuàng)傷部位的免疫系統(tǒng)，為創(chuàng)傷修復奠定基礎。

       （2）縮血管。

       在創(chuàng)傷初期，可以刺激創(chuàng)傷部位的毛細血管迅速收縮，降低創(chuàng)傷部位的血壓與流速，促進血液凝固，為創(chuàng)傷修復創(chuàng)造條件。同時，PDGF可以誘導受損的上皮細胞與內皮細胞分裂增殖，促進血管的形成與再生，為創(chuàng)傷修復提供保證[7]。

       （3）促分裂。

       PDGF通過激活PDGF受體跨膜蛋白傳遞細胞信號，刺激停滯于G0/G1期的成纖維細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞等多種細胞進入分裂增殖周期[8]。

       （4）參與磷酸酯酶激活與前列腺素代謝。

       PDGF與有受體的細胞作用時，能誘導磷酸酰肌醇循環(huán)和花生四烯酸的釋放，促進前列腺素、PGI2和PGE2的生成。PGI2和PGE2的增加可能會加速骨吸收，并增加其擴血管以及抗血小板的活性。

       三、抗IPF藥物

       01上市藥物

       （1）吡非尼酮（Pirfenidone）

       Intermune公司研發(fā)的吡非尼酮是一種小分子口服膠原蛋白（Collagen）抑制劑和TGF-β1抑制劑，用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2008年10月16日，吡非尼酮獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準上市。2011年02月27日，吡非尼酮獲得歐洲藥品管理局EMA批準。2013年12月25日，吡非尼酮獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準（國藥準字H20133375，商品名艾思瑞）上市，2020年國家醫(yī)保乙類。2014年10月15日，吡非尼酮獲得美國食品藥品管理局FDA批準上市（商品名Esbriet）。

       《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）的 ASCEND 研究（確認吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性的評估）結果顯示，治療 52 周后，吡非尼酮可以有效減緩特發(fā)性肺纖維化患者疾病的進展。在吡非尼酮組，與安慰劑組相比，用力肺活量（FVC）預計值的絕 對下降幅度 ≥ 10% 或者患者死亡的比率相對減少 47.9%，而 FVC未降低或患者死亡的比率則相對增加132.5%。同時，吡非尼酮能夠降低 6 分鐘步行距離減少的幅度，改善IPF患者的無進展生存期。并且，吡非尼酮組較安慰劑組在全因死亡率和特發(fā)性肺纖維化相關死亡率中也表現(xiàn)出了差異顯著，發(fā)生率顯著低于安慰組。

       吡非尼酮歐洲地區(qū)由Roche Registration Gmbh銷售，北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司負責中國地區(qū)的銷售，在美國由基因泰克公司負責銷售。吡非尼酮2015年-2020年全球銷售的百分比增長率為19.60%。

       （2）尼達尼布（Nintedanib）

       尼達尼布（Nintedanib）是由勃林格殷格翰研發(fā)的一種小分子化學合成藥，為VEGF、FGF、PDGF受體選擇性拮抗劑。2014年10月美國FDA批準乙磺酸尼達尼布上市用于特發(fā)性肺纖維化的治療。2014年11月21日，乙磺酸尼達尼布獲得歐洲藥品管理局EMA批準。2015年07月03日，乙磺酸尼達尼布獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準上市。2017年09月20日，乙磺酸尼達尼布軟膠囊獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準（商品名維加特），2020年國家醫(yī)保乙類。

       與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中FVC的年下降率顯著降低；患者的疾病進展風險與安慰劑相比下降40%；通過SGRQ總評分測量發(fā)現(xiàn)，尼達尼布與安慰劑組相比惡化更慢；尼達尼布組在52周時出現(xiàn)IPF急性加重的患者數(shù)（2.3%）更少于安慰劑組（13.8%），總死亡率（5.5%）低于安慰劑組的7.8%。

       勃林格殷格翰公司年報顯示，乙磺酸尼達尼布軟膠囊2019年的銷售額為16.71億美金，2020年的銷售額為25.25億美金，增長51.1%。

       02臨床在研的抗IPF藥物

       藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前尚無上市申請藥物，臨床在研的抗IPF藥物也僅有1例進入臨床III期研究階段，其他研究階段的抗IPF藥物研究也寥寥。

       Pamrevlumab是由Fibrogen研發(fā)的是一種全人源單克隆抗體，是一種結締組織生長因子（CTGF）抑制劑。該藥為中國生物藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床III期，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥、胰 腺癌和特發(fā)性肺纖維化。2020年11月19日，由Fibrogen Inc。Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg和琺博進（中國）醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司在中國大陸開展臨床III期試驗（一項評價Pamrevlumab治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）有效性和安全性的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，CTR20202271），用于治療特發(fā)性肺纖維化。CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，該臨床試驗尚未開始招募。

       在參與肺纖維化的細胞因子中，結締組織生長因子（CTGF）能夠刺激成纖維細胞增殖和膠原的分泌。CTGF是高度保守的即刻早期基因CCN家族成員之一，該家族成員包括CTGF（fisp-12）、Nov、cyr61、WISP-1、WISP-2和WISP-3。該家族的共同結構特點是具有很高的序列同源性和序列結構的類似性。CTGF生物活性主要表現(xiàn)在（1）促進細胞增殖，加速DNA合成；（2）促進血管形成；（3）促進成纖維細胞的增殖、刺激細胞外基質的合成；（4）介導細胞黏附，刺激細胞遷移；（5）誘導細胞凋亡。在生理狀態(tài)下CTGF的表達水平較低，而在病理情況下表達明顯增高。其過度表達與纖維化或某些增生性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，如：硬皮病、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性硬化癥和一些良、惡性腫瘤以及肺、肝、腎、胰 腺等主要器官纖維化、慢性胰 腺炎等[9]。

       鹽酸伊非尼酮（Yinfenidone Hydrochloride）是東陽光藥業(yè)有限公司研發(fā)的TGF-β1抑制劑、膠原蛋白（Collagen）抑制劑。2016年08月23日，由廣東東陽光藥業(yè)有限公司向中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA提交IND申請（化藥1類）（CXHL1600161、CXHL1600162），用于治療特發(fā)性肺纖維化。2018年7月9日美國FDA授予其治療特發(fā)性肺纖維化治療的孤兒藥資格。2021年1月26日在中國大陸開展特發(fā)性肺纖維化的臨床II期試驗（CTR20210132）。

       IDL-2965為Indalo Therapeutics研發(fā)的一款小分子雜環(huán)化合物，作用機制為ITGAV&ITGB1抑制劑、ITGAV&ITGB6拮抗劑和ITGAV&ITGB3拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       PLN-74809是由Pliant Therapeutics研發(fā)的是一種小分子藥物，是一種ITGAV&ITGB1抑制劑和ITGAV&ITGB6拮抗劑。目前該藥物全球最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療成人呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎和特發(fā)性肺纖維化。

       BMS-986263是由北海道大學和札幌醫(yī)科大學研發(fā)的是一種生物藥，是一種RNA干擾和Colligin抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝和特發(fā)性肺纖維化。

       Romilkimab是由賽諾菲研發(fā)的是一種雙特異性抗體和人源化單克隆抗體，是一種IL13抑制劑和IL4抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療特發(fā)性肺纖維化。

       四、小結

       雖然吡非尼酮和尼達尼布的上市給肺纖維化患者帶來了希望，臨床在研的抗IPF藥物也逐漸走進大眾的視野，但當前特發(fā)性肺纖維化最 大的問題依舊是漏診和誤診。肺纖維化人群中，絕大多數(shù)患者在疾病早期可能沒有任何癥狀，隨著疾病的進展，肺功能逐漸惡化，表現(xiàn)出呼吸困難、呼吸急促樣的“窒息感”。一些老年患者經常會忽視呼吸困難的癥狀，認為是年齡增大造成的身體不適。當患者出現(xiàn)氣促、呼吸困難等癥狀時已經屬于疾病的中晚期，肺通氣功能已經被損害至少50%。因此，對于中年及老年人群，特別是抽煙、反復咳嗽、氣短、長期接觸粉塵者、有家族史的人更要警惕，應該定期到醫(yī)院進行肺功能檢查。

       參考文獻

       [1] 楊萍芬，牛艷芬。TGF-β1/Smad信號通路在組織纖維化中的研究進展[J]。國際藥學研究雜志。2019，46（10）：738-744。

       [2] 血管內皮生長因子的功能與應用，生理科學進展，1996年，27（3）：255-257。

       [3] 血管內皮生長因子，哈爾濱醫(yī)藥，2006，26（5）：73-75。

       [4] 成纖維細胞生長因子的特性與分子功能，生命科學研究，2005，9（4）：10-13。

       [5] 成纖維細胞生長因子的生理學功能及應用，重慶醫(yī)科大學學，1996，21：162-165。

       [6] PDGF的細胞信號傳導與生物學效應進展，實用醫(yī)藥雜志，2001，14（1）：44-46。

       [7] Hoch R V, Soriano P.Roles of PDGF in animal development[J]．Development，2003, 130:4679-84.

       [8] Bennett NT，Schultz.Growth factors and wound healing.Am J Surg，1993，(166):74-81.

       [9] 高媛，秦軍。結締組織生長因子(CTGF)與肺纖維化的關系研究進展[J]。臨床肺科雜志，2011,16（4）：601-606.