10月8日，億帆醫(yī)藥發(fā)布公告，旗下的億一生物的長效G-CSF針F-627（艾貝格司亭α）于9月30日收到歐洲藥品管理局（EMA）簽發(fā)的受理函，EMA正式確認(rèn)并受理F-627用于預(yù)防及治療腫瘤患者在化療過程中引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥的上市許可申請，并進(jìn)入審評程序。

       受此消息影響，億帆醫(yī)藥當(dāng)日股價收漲6.05%。

       F-627是基于億一生物Di-KineTM雙分子技術(shù)平臺開發(fā)的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白，具有長效和強效的生物特點，用于預(yù)防和治療腫瘤患者在化療中引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥。

       8月末，億帆醫(yī)藥與正大天晴就長效G-CSF針F-627（艾貝格司亭α）簽署戰(zhàn)略合作。正大天晴旗下南京順欣制藥將獲得F-627在中國的商業(yè)化權(quán)益，億一生物將獲得最高2.1億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及兩位數(shù)的分級凈銷售額特許權(quán)使用費。

       我國G-CSF市場近年來持續(xù)擴(kuò)容，長效G-CSF制劑正不斷蠶食短效G-CSF制劑市場。從競爭格局的角度，石藥、齊魯、恒瑞三足鼎立格局凸顯，但后來者依舊在涌入這一賽道，山東新時代的申力達(dá)已于五月步入戰(zhàn)場。未來升白針市場競爭如何，本文將拋磚引玉。

       長效vs短效，誰將成為G-CSF市場主導(dǎo)者？

       粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是一種由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，含174個氨基酸，分子量約19kDa。G-CSF可與粒系祖細(xì)胞細(xì)胞膜上的G-CSF受體結(jié)合，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖和分化。骨髓抑制是常見的化療劑量限制性**，其中中性粒細(xì)胞減少癥最為常見。G-CSF通過激活下游信號通路如絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT，促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞增殖、分化，降低以發(fā)熱性 中 性 粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       G-CSF制劑主要可分為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。rhG-CSF是G-CSF通過生物工程技術(shù)人工合成的人源化制劑，但由于半衰期較短（3.5h），因此需要每天給藥一次，連續(xù)給藥7-10天。反復(fù)的注射提升了骨痛、發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者的依從性大幅降低。

       PEG-rhG-CSF是rhG-CSF經(jīng)聚乙二醇修飾后得到的長效制劑，在G-CSF氨基酸N端連接了一個20KD的PEG鏈，因此制劑分子量由19.6KD提升至40KD，減少了腎小管濾過，有效延長了藥物的半衰期。此外，鏈上每個環(huán)氧乙烷單元可緊密地與2-3個水分子關(guān)聯(lián)，在蛋白質(zhì)分子外殼形成高度水合的殼狀結(jié)構(gòu)，殼狀結(jié)構(gòu)可避免蛋白酶水解及巨噬細(xì)胞的吞噬。PEG-rhG-CSF藥物的半衰期常達(dá)到48-60小時，在一個化療周期內(nèi)僅需一次用藥。

       PEG-rhG-CSF除了具有半衰期較長的優(yōu)點外，在中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防作用上也顯著優(yōu)于rhG-CSF。有研究表明，PEG-rhG-CSF降低中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率可達(dá)71%，而rhG-CSF較安慰劑也可有效降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，但療效不及PEG-rhG-CSF。因此，無論從半衰期，抑或療效上，長效G-CSF勢必將取代短效G-CSF，成為G-CSF市場的主導(dǎo)者。

表：PEG-rhG-CSF與rhG-CSF對比

       全球首 個長效G-CSF制劑緣何銷售額腰斬？

       長效的PEG-rhG-CSF誕生于上世紀(jì)70年代，目前在國外運用已經(jīng)十分普及。安進(jìn)公司的培非格司亭是全球首 個長效G-CSF制劑，峰值銷售額達(dá)47.15億美元。

       安進(jìn)公司深耕于G-CSF制劑，早在1991年2月，便推出了全球首 款重組粒細(xì)胞集落刺激因子非格司亭（Neupogen,G-CSF），適應(yīng)癥為自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥等。

       但由于非格司亭半衰期較短，2002年，安進(jìn)進(jìn)一步推出新一代長效聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子培非格司亭（Neulasta）。通過對粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇修飾，延長藥物在體內(nèi)的代謝時間，提升藥物的療效。

       Neulasta上市后，銷售額十分亮眼，2003年便實現(xiàn)了13億美元的銷售額，并于2016年達(dá)到47.15億美元的峰值銷售額。但Neulasta專利在美國于2015年6月到期，在歐洲于2017年8月到期，生物類似藥的上市對Neulasta的銷量造成了巨大的沖擊，如FDA在2018年批準(zhǔn)了邁蘭和Coherus的培非格司亭類似藥上市，EC也于同年批準(zhǔn)了萌蒂制藥的培非格司亭生物類似藥上市。面對生物類似藥的挑戰(zhàn)，Neulasta銷售額不斷縮水，2020年僅實現(xiàn)了22.93億美元的銷售額，同比下滑29%，已較峰值銷售額腰斬。

       國內(nèi)G-CSF市場規(guī)模提升3倍，競爭幾何？

       我國PEG-rhG-CSF上市時間較晚，2016年以前G-CSF市場主要由短效G-CSF壟斷，但市場增速滯緩。近年來長效G-CSF制劑正加速市場替代，并且由于長效G-CSF價格較高，G-CSF總市場規(guī)?？焖偬嵘?，2020年樣本醫(yī)院市場規(guī)模已達(dá)30億元，較2015年9億的市場規(guī)模提升3倍。

       目前，我國已有四款長效G-CSF制劑獲批上市。從競爭格局分析，石藥集團(tuán)的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白和恒瑞醫(yī)藥的艾力三足鼎立，其中，津優(yōu)力和新瑞白銷售額不分伯仲，領(lǐng) 先于艾力，2020年樣本醫(yī)院銷售額均達(dá)到10億人民幣。

       但艾力正蓄勢待發(fā)，迎頭追趕，2019年納入醫(yī)保后，放量迅速，2020年樣本醫(yī)院實現(xiàn)了4.32億元的銷售額。此外，2021年5月，魯南制藥旗下山東新時代的聚乙二醇化人粒細(xì)胞刺激因子注射液（申力達(dá)）獲批上市，成為第四款國產(chǎn)長效升白針。

G-CSF市場樣本醫(yī)院銷售額（百萬元）

數(shù)據(jù)來源：PDB

       （1）齊魯制藥是國內(nèi)G-CSF領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，1999年率先推出重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液“瑞白”。瑞白一度占據(jù)了我國升白市場40%的份額，但由于存在半衰期短，多次注射引起不良反應(yīng)等弊端，齊魯斥資3000萬元，歷經(jīng)10年研發(fā)長效粒細(xì)胞刺激因子——新瑞白。2015年8月26日，新瑞白獲NMPA批準(zhǔn)上市，開啟了我國粒細(xì)胞刺激因子的長效時代。2017年，新瑞白納入醫(yī)保，目前價格約1620元/1支。

       （2）津優(yōu)力由石藥集團(tuán)研發(fā)，2011年獲CFDA批準(zhǔn)上市，是國內(nèi)首 個長效升白針，填補了國內(nèi)長效升白針的空白。津優(yōu)力于2017年納入國家醫(yī)保，價格與新瑞白一致，均為1620元/支。

       （3）硫培非格司亭由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，于2018年5月獲NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為艾多。硫培非格司亭是在非格司亭的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇修飾的長效重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑，臨床上用以降低以發(fā)熱性 中 性 粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的臨床感染率。與其他長效G-CSF制劑相比，硫培非格司亭結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，ADA更少，免疫原性較低，安全可靠。2019年，硫培非格司亭降價46%，由6800元調(diào)整至3680元，成功納入國家醫(yī)保目錄。近日，恒瑞醫(yī)藥獲得大連萬春GEF-H1激活劑普那布林的權(quán)益，未來將進(jìn)一步探索普那布林聯(lián)用硫培非格司亭預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的療效。

       小結(jié)

       隨著腫瘤患者的不斷增加，我國G-CSF市場空間正快速提升，有研究表明2020年我國G-CSF市場規(guī)模已達(dá)到95.9億元人民幣，2017-2020年年復(fù)合增長率達(dá)12.57%。長效G-CSF與短效G-CSF相比，給藥頻次大幅降低，患者依附性顯著提升。憑借這一優(yōu)點，長效G-CSF正加速代替短效G-CSF，并逐漸主導(dǎo)升白針市場。

       從競爭格局的角度，目前齊魯藥業(yè)、石藥集團(tuán)和恒瑞醫(yī)藥三足鼎立，但隨著新玩家的入局，格局有望發(fā)生變化。此外，放眼未來，恒瑞醫(yī)藥攜手大連萬春，有望憑借聯(lián)用方案進(jìn)一步拓展市場份額，億一生物的第三代長效G-CSF，有望在與正大天晴的商業(yè)化合作中大放異彩。未來如何，讓我們拭目以待。

       責(zé)任編輯：三七