0 1.

       肺結(jié)核病

       肺結(jié)核病（俗稱“癆病”、“肺癆”）是一種古老的疾病，它是由結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis）侵入肺部引起的感染。結(jié)核分枝桿菌主要侵襲肺部（占80%），其他部位如，頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼也可發(fā)生繼發(fā)感染。該病主要經(jīng)呼吸道傳播，傳染源是排菌的肺結(jié)核患者。肺結(jié)核病全球廣泛分布，曾經(jīng)是嚴(yán)重影響人類生命健康的一種傳染病。雖然經(jīng)過幾個(gè)世紀(jì)的努力該病逐漸得到控制，但近年來(lái)由于多種因素的影響，肺結(jié)核病變得日趨嚴(yán)重。

       結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis），俗稱結(jié)核桿菌（Tubercle Bacillus）是引起結(jié)核病的病原體。1882年由德國(guó)細(xì)菌學(xué)家郭霍（Robert Koch）發(fā)現(xiàn)并證明為人類結(jié)核病的病原菌。該菌可侵犯全身各器官，但以引起肺結(jié)核最多見。結(jié)核分枝桿菌是專性需氧的一類細(xì)菌，抗酸染色陽(yáng)性。無(wú)鞭毛，有菌毛，有微莢膜但不形成芽孢，其細(xì)菌壁既沒有革蘭陽(yáng)性菌的磷壁酸，也沒有革蘭陰性菌的脂多糖。

       耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）是指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥的結(jié)核病。耐藥菌株的形成是造成耐多藥結(jié)核病和化學(xué)藥物治療失敗的主要原因，耐藥越多，失敗越多，病死率越高。分子生物學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)耐藥性的產(chǎn)生與菌株染色體上某些基因發(fā)生突變有關(guān)。由于治療不充分而刺激結(jié)核分枝桿菌發(fā)生耐藥性（即獲得性耐多藥），隨后耐多藥結(jié)核分枝桿菌在人群中傳播，發(fā)生耐多藥結(jié)核分枝桿菌感染，形成原發(fā)性耐多藥結(jié)核病。此外，某些患者人群，如AIDS患者、年老體弱、免疫功能低下者、繼發(fā)免疫缺陷患者（白血病、再生障礙性貧血、結(jié)締組織病、粒細(xì)胞減少、溶血性貧血等），長(zhǎng)期使用激素或其他免疫抑制劑的患者，以上因素促進(jìn)了結(jié)核病的進(jìn)展惡化，易播散，不易局限化，常累及多器官、多部位，治療反應(yīng)差，易發(fā)耐多藥結(jié)核病^[1]。

       PART

       0 2.

       流行病學(xué)^[2]

       肺結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)年齡。潛伏期4～8周。2020年10月14日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》。

       據(jù)WHO估算，全球結(jié)核潛伏感染人群接近20億。2019年，全球新發(fā)結(jié)核病患者約996萬(wàn)，近幾年基本維持在同一水平。全球結(jié)核病發(fā)病率為130/10萬(wàn)，各國(guó)結(jié)核病負(fù)擔(dān)差異較大，發(fā)病率分布在低于5/10萬(wàn)到部分國(guó)家高于500/10萬(wàn)之間。成年男性患者占全部新發(fā)患者的56.0%，小于15歲的兒童患者和結(jié)核菌/艾滋病病毒感染者分別占新發(fā)患者的12.0%和8.2%。30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的新發(fā)患者數(shù)占全球患者數(shù)的86%，中國(guó)的估算結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為83.3萬(wàn)（2018年86.6萬(wàn)），估算結(jié)核病發(fā)病率為58/10萬(wàn)（2018年61/10萬(wàn)），在30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中估算結(jié)核病發(fā)病率排第28位。2019年全球估算HIV陰性結(jié)核病死亡數(shù)約為121萬(wàn)，死亡率為16/10萬(wàn)。在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中, 結(jié)核病死亡數(shù)最高的為印度（43.6萬(wàn)），最 低的為萊索托（0.1萬(wàn)），結(jié)核病死亡率最高的為中非共和國(guó)（98/10萬(wàn)）。中國(guó)的結(jié)核病死亡數(shù)估算為3.1萬(wàn)，結(jié)核病死亡率為2.2/10萬(wàn)，結(jié)核病死亡率首次降至30個(gè)高負(fù)擔(dān)國(guó)家的末位。

       2019年全球新發(fā)的結(jié)核病患者中，約有3.3%的新患者和18%的復(fù)治患者對(duì)利福平耐藥。全球估算利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)約46.5萬(wàn)，其中耐多藥結(jié)核病約占78%。在全球30個(gè)耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，根據(jù)估算結(jié)核病發(fā)病數(shù)計(jì)算的利福平耐藥結(jié)核病患者數(shù)最多的為印度（12.4萬(wàn)，占全球27%）、中國(guó)（6.5萬(wàn)，占全球14%）和俄羅斯（3.9萬(wàn)，占全球8%）。結(jié)核病仍是全球前10位死因之一，同時(shí)自2007年以來(lái)一直位居單一傳染性疾病死因之首。

       PART

       03.

       耐多藥肺結(jié)核?。∕DR-TB）全球批準(zhǔn)藥物

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，以適應(yīng)癥 “抗肺結(jié)核/結(jié)核分歧桿菌感染”進(jìn)行檢索，可以發(fā)現(xiàn)共有31個(gè)藥物獲批上市，另外還有8個(gè)復(fù)方藥物獲批。其中，用于耐多藥結(jié)核病治療的藥物僅有Pretomanid、德拉馬尼、富馬酸貝達(dá)喹啉、利福布汀，具體詳情如下表：

       因?yàn)椴糠謹(jǐn)?shù)據(jù)歷史久遠(yuǎn)，無(wú)法核查。更多詳情，請(qǐng)參考藥渡數(shù)據(jù)。

       耐多藥肺結(jié)核病上市藥物靶點(diǎn)格局（藥渡數(shù)據(jù)）

       01 Pretomanid（PA-824）

       2019年08月14日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)由非盈利組織-全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟（TB Alliance）開發(fā)的Pretomanid上市，與貝達(dá)喹啉（Bedaquiline）和利奈唑胺（Linezolid）聯(lián)用，用于耐藥肺結(jié)核（TB）患者的治療。Pretomanid通過抑制分枝菌酸生物合成殺死復(fù)制的結(jié)核分枝桿菌，從而阻止細(xì)胞壁的產(chǎn)生。2020年07月31日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)用于耐多藥肺結(jié)核的治療（商品名Dovprela）。

       2018年10月31日，由上海復(fù)星星泰醫(yī)藥科技有限公司和上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司在中國(guó)大陸開展臨床I期試驗(yàn)（CTR20181897），用于治療結(jié)核分枝桿菌感染。2020年01月16，非盈利藥物研發(fā)組織TB Alliance宣布授予上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司全資子公司沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司在中國(guó)境內(nèi)銷售結(jié)核病藥物Pretomanid的許可[3]。

       III期臨床研究Nix-TB（NCT02333799）試驗(yàn)納入了109例XDR-TB、藥物不耐受或治療失敗的MDR-TB患者。數(shù)據(jù)顯示，接受BPaL方案（Pretomanid+貝達(dá)喹啉+利奈唑胺）治療6個(gè)月后89.9%患者獲得良好結(jié)局，且不論結(jié)核病類型、HIV感染狀態(tài)和利奈唑胺用藥方案如何，結(jié)果均一致[4]。

       02 德拉馬尼（Delamanid）

       德拉馬尼是由Otsuka Holdings Co Ltd研發(fā)的是一種分枝菌酸合成酶抑制劑。2014年04月27日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)用于耐多藥肺結(jié)核的治療（商品名Deltyba）。2014年07月04日，該藥獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準(zhǔn)用于肺結(jié)核病的治療。2018年03月12日，德拉馬尼片獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)在因耐藥或耐受性原因而無(wú)法組成有效治療方案的指征下，本品可作為聯(lián)合治療方案的一部分，用于成人耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）患者的治療（商品名德爾巴）。

       2008年4月，大冢在日本、中國(guó)、韓國(guó)、菲律賓、埃及、愛沙尼亞和拉脫維亞的耐多藥結(jié)核病患者（n=481）中啟動(dòng)了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT00685360）。在總共481名登記受試者中，使用德拉馬尼100 mg bid聯(lián)合最 佳背景治療的受試者兩個(gè)月后痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率（SCC）增加53%。數(shù)據(jù)顯示，100和200 mg bid組分別有45.4%和41.9%的受試者達(dá)到SCC，而安慰劑組有29.6%的受試者達(dá)到SCC。在第5周結(jié)束時(shí)，100和200 mg bid組分別有24%和23%的受試者達(dá)到SCC，而安慰劑組為13%。

       03 富馬酸貝達(dá)喹啉（Bedaquiline Fumarate）

       富馬酸貝達(dá)喹啉是由強(qiáng)生公司研發(fā)的一種ATP合成酶抑制劑。2012年12月28日，該藥獲得美國(guó)食品藥品管理局FDA批準(zhǔn)（商品名Sirturo）用于結(jié)核分枝桿菌感染的治療。2014年03月05日，該藥獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)（商品名Sirturo）用于耐多藥肺結(jié)核的治療。2016年11月23日，該藥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)（商品名斯耐瑞）用于耐多藥肺結(jié)核的治療。

       在新診斷痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核耐藥患者中進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)中，所有患者聯(lián)合使用5種其他抗分枝桿菌藥物（例如，乙硫異煙肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星和環(huán)絲氨酸/特立齊酮或其他備選）治療MDR-TB共18～24個(gè)月或首次確認(rèn)陰性培養(yǎng)后至少12個(gè)月。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，貝達(dá)喹啉治療組在第24周痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間減少且痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率增加。貝達(dá)喹啉治療組的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間為83天，安慰劑組為125天。

       04 利福布?。≧ifabutin）

       利福布汀是由輝瑞制藥有限公司研發(fā)的是一種RNA聚合酶抑制劑。利福布汀是一種半合成利福霉素類藥物，與利福平有相似的結(jié)構(gòu)和活性，除具有抗革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌的作用外，還有抗結(jié)核桿菌和鳥分校桿菌（M.avium）的活性。1992年12月23日被美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)用于治療胞內(nèi)分枝桿菌感染，商品名“Mycobutin”。2014年02月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療耐多藥肺結(jié)核，商品名“Rifabutin”。2007年12月28日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準(zhǔn)四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司的利福布汀膠囊用于AIDS病人鳥分枝桿菌感染綜合征、肺炎、慢性抗藥性肺結(jié)核的治療。

       利福布汀膠囊不能用于活動(dòng)性肺結(jié)核患者鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體感染的預(yù)防?；顒?dòng)性肺結(jié)核病人單獨(dú)服用利福布汀有可能導(dǎo)致肺結(jié)核發(fā)展成為對(duì)利福布汀和利福平都具有耐藥性。

       05 其他臨床II期在研藥物

       WX-081

       WX-081是由辰欣藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的是一種ATP合酶復(fù)合體抑制劑。該藥為中國(guó)化藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核。2017年04月11日，由辰欣藥業(yè)股份有限公司向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA提交IND申請(qǐng)，用于治療結(jié)核分枝桿菌感染。

       WX-081國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展 (數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù))

       吡法齊明（Pyrifazimine）

       吡法齊明是由北京協(xié)和藥廠和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研發(fā)的是一種小分子藥物，該藥為中國(guó)化藥一類。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療肺結(jié)核。

       吡法齊明國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展 (數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù))

       Efesovir

       Efesovir是由The Scientific Center For Anti-Infectious Drugs研發(fā)的是一種治療結(jié)核分枝桿菌感染藥物。2015年09月01日，該藥獲得哈薩克斯坦批準(zhǔn)其上市用于治療結(jié)核分枝桿菌感染。2013年12月01日，由Scientific Center For Anti-Infectious Drugs, Kazakhstan在哈薩克斯坦和吉爾吉斯斯坦開展臨床III期試驗(yàn)（NCT02607449），用于治療耐多藥肺結(jié)核。

       Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)

       Tuberculosis vaccine (Archivel Farma)是由西班牙公司Archivel Farma研發(fā)的一種預(yù)防性病****。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于預(yù)防肺結(jié)核、新型冠狀病毒肺炎和耐多藥肺結(jié)核。2021年09月01日，由Archivel Farma Sl在印度開展臨床II期試驗(yàn)（NCT04919239），用于治療肺結(jié)核。2020年03月18日，由Archivel Farma Sl在烏克蘭開展臨床II期試驗(yàn)（NCT02711735），用于治療耐多藥肺結(jié)核。

       PART

       04.

       小結(jié)

       耐多藥肺結(jié)核?。∕DR-TB）的病因是多方面的，由于過去結(jié)核病的治療與管理以及患者自身情況的不同造成不同國(guó)家或地區(qū)的MDR-TB患病率和發(fā)病率有較大的不同。MDR-TB 高患病率和發(fā)病率的國(guó)家面臨著非常嚴(yán)峻的形勢(shì)，DOTS策略是預(yù)防耐多藥結(jié)核病發(fā)生的最有效措施。即，①政府對(duì)結(jié)核病規(guī)劃的承諾；②利用痰涂片顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)傳染性肺結(jié)核患者；③在正確的管理下提供短程化療；④建立正規(guī)的抗結(jié)核藥物供應(yīng)系統(tǒng)；⑤建立和維持結(jié)核病監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)監(jiān)督系統(tǒng)。DOTS策略的實(shí)施能夠大量、直接地發(fā)現(xiàn)傳染源，幫助患者嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，按規(guī)定療程用藥，及時(shí)處理藥物的不良反應(yīng)，降低治療費(fèi)用，提高疾病的轉(zhuǎn)歸率，有效地減少M(fèi)DR-TB的產(chǎn)生。

       在已上市的四款耐多藥肺結(jié)核?。∕DR-TB）藥物中，目前僅有富馬酸貝達(dá)喹啉有國(guó)內(nèi)ANDA申請(qǐng)（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，CYHS2000373，2020-06-02承辦），目前還處于審評(píng)審批階段。我國(guó)基礎(chǔ)人群較大，肺結(jié)核病與耐多藥肺結(jié)核病患者人數(shù)還處于高負(fù)擔(dān)階段，更多更新的治療肺結(jié)核病與耐多藥肺結(jié)核藥物的開發(fā)不但能夠滿足臨床治療的需要，還能能夠促使企業(yè)不斷創(chuàng)新，取得更大的利潤(rùn)。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] 石云芳，張燕霞，李海榮。耐多藥結(jié)核病病因探討[J]。中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2010，4（3）：348-349.

       [2]中國(guó)疾控中心結(jié)控中心。

       [3] TB Alliance Announces Partnership with Hongqi Pharma to Commercialize New Therapy for Highly Drug-Resistant Forms of TB in China.https://www.tballiance.org/news/tb-alliance-announces-partnership-hongqi-pharma-commercialize-new-therapy-highly-drug-resistant.

       [4]劉盛盛，唐神結(jié)。抗結(jié)核新藥普托馬尼的研究進(jìn)展[J]。中華醫(yī)學(xué)雜志，2020,100（26）：2071-2074.