最近一份L.E.K.咨詢報告發(fā)現(xiàn)，2004年至2016年間批準的藥物中，約有40%在上市前3年的銷售業(yè)績低于華爾街預(yù)期20%以上。

       FiercePharma列出了過去5年中全球上市藥物銷售業(yè)績“翻車”TOP10。其中一些藥物的銷售數(shù)字大大低于預(yù)期，而另一些藥物目前財務(wù)狀況穩(wěn)定，但仍經(jīng)歷了重大挫折，這使行業(yè)人士對其長期價值產(chǎn)生了疑問。

       名單上既有來自制藥巨頭的產(chǎn)品，也有來自小公司的產(chǎn)品，涵蓋多個不同的疾病領(lǐng)域，包括癌癥、免疫學(xué)、傳染病、眼科、血液疾病、腦部疾病以及心血管和代謝疾病。而產(chǎn)品上市失敗原因也多種多樣，包括新的安全信號、產(chǎn)品差異化、商業(yè)報銷、生產(chǎn)問題、關(guān)鍵適應(yīng)癥臨床失敗、COVID-19大流行、意外的競爭等。

       01

       Beovu——諾華

       藥品名稱：Beovu

       制藥商：諾華

       首次批準：2019年10月，美國FDA

       適應(yīng)癥：濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）

       過去的銷售預(yù)期：到2021年為43.8億美元

       2020年銷售額：1.9億美元

       當(dāng)諾華Beovu治療wet-AMD獲得美國FDA批準之際，似乎對再生元超級巨星產(chǎn)品Eylea和羅氏Lucentis構(gòu)成了巨大威脅。

       2019年10月，Beovu獲得FDA批準，市場觀察人士對其寄予厚望，該藥價格與競爭對手持平，可每2個月或每季度給藥一次。當(dāng)時，華爾街分析師預(yù)計，Beovu將在2026年占據(jù)市場首位。據(jù)普遍估計，到2021年底，年銷售額將達到約43.8億美元。

       然而，較高的安全風(fēng)險阻礙了該產(chǎn)品備受期待的商業(yè)推出。美國視網(wǎng)膜專家協(xié)會（ASRS）于2020年2月發(fā)出警告，Beovu發(fā)生了多例視網(wǎng)膜血管炎。當(dāng)時ASRS確定的14例患者中，有11例嚴重到足以增加視力喪失的風(fēng)險。

       諾華后來確認，Beovu確實具有更大的副作用風(fēng)險，并要求FDA對產(chǎn)品標(biāo)簽上增加黑框警告。也正是這則黑框警告，使得Beovu在眼科市場“處于利基角落”。之后不久，COVID-19大流行席卷而來，這對諾華構(gòu)成了一個特別嚴峻的挑戰(zhàn)，因為醫(yī)生被建議在注射Beovu后對患者進行監(jiān)測。正如伯恩斯坦分析師Ronny Gal所說，這意味著“Beovu的采用已基本停止”。

       Beovu今年以來銷售額僅為8700萬美元，比去年同期下降16%。

       02

       Dengvaxia——賽諾菲

       藥品名稱：Dengvaxia

       制藥商：賽諾菲

       首次批準：2015年12月，墨西哥聯(lián)邦衛(wèi)生風(fēng)險保護委員會

       適應(yīng)癥：登革熱

       過去的銷售預(yù)測：到2020年為10億美元

       2020年銷售額：未報告

       賽諾菲花了20年時間和15億歐元開發(fā)登革熱**Dengvaxia，于2015年底開始在全球范圍內(nèi)獲得批準，并預(yù)計其將成為暢銷產(chǎn)品。

       然而，賽諾菲在推出Dengvaxia一年多后披露了新的安全數(shù)據(jù)，表明對于那些之前沒有感染過登革熱的人來說，使用該**可能會導(dǎo)致更嚴重的病例。

       這一披露極大地阻礙了Dengvaxia在全世界的商業(yè)化推出。賽諾菲公布這一令人煩惱的發(fā)現(xiàn)后，菲律賓政府取消了**接種計劃，要求該公司退款，起訴政府官員等等。

       去年，賽諾菲沒有披露Dengvaxia的銷售情況。

       03

       Eucrisa——輝瑞

       藥品名稱：Eucrisa

       制藥商：輝瑞

       首次批準：2016年12月，美國FDA

       適應(yīng)癥：特應(yīng)性皮炎（AD）

       過去的銷售預(yù)測：峰值銷售20億美元

       2020年銷售額：未報告（2019年1.38億美元）

       2016年，輝瑞斥資52億美元收購Anacor Pharmaceuticals時，交易的核心是crisaborole，這是一種PDE4抑制劑，輝瑞稱其峰值銷售額可能達到或超過20億美元。同年，該藥獲得FDA批準用于兩歲以上患者中治療輕度至中度特應(yīng)性皮炎。

       但輝瑞顯然沒有準備好應(yīng)對賽諾菲和再生元抗體藥物Dupixent帶來的競爭威脅，這是一款I(lǐng)L-4/13抑制劑，以亮眼數(shù)據(jù)贏得AD適應(yīng)癥批準，僅比Eucrisa落后3個月。

       Eucrisa的商業(yè)推出比預(yù)期慢。時任輝瑞創(chuàng)新健康特許經(jīng)營總裁Albert Bourla向分析師解釋說，商業(yè)健康計劃覆蓋的人群中只有大約一半的人能夠輕松獲得Eucrisa，不過他表示，相信該藥物在峰值時可能達到20多億美元。但在2017年全年，Eucrisa的銷售額僅為6700萬美元。

       事實上，市場營銷挑戰(zhàn)從那時只是開始。2018年第一季度，共有90000個Eucrisa處方，但實際銷售額下降了800萬美元，降至2600萬美元。2019年第一季度，輝瑞處方同比增長55%，但銷售額下降，出現(xiàn)了類似的情況。2019年全年，Eucrisa的銷售額為1.38億美元，低于前一年的1.47億美元。因此，輝瑞在2019年第四季度發(fā)生了27億美元的減值，主要與Eucrisa有關(guān)。

       現(xiàn)在，輝瑞推動Eucrisa主要銷售增長的窗口正在迅速關(guān)閉。

       04

       Lartruvo——禮來

       藥品名稱：Lartruvo

       制藥商：禮來

       首次批準：2016年10月，美國FDA

       適應(yīng)癥：軟組織肉瘤（撤回）

       過去的銷售預(yù)測：2021年達到3.74億美元

       2020年銷售額：無

       2016年禮來抗癌藥Lartruvo獲得批準，正趕上該公司公布了一項雄心勃勃的計劃：在2014年至2023年的十年內(nèi)推出20種新藥。在制定新的研發(fā)藍圖時，時任首席執(zhí)行官John Lechliter吹噓公司“正處于公司140年歷史上新產(chǎn)品發(fā)布最多的時期”。但他也指出，“鑒于科學(xué)和業(yè)務(wù)的性質(zhì)，沒有任何保證。”

       Lartruvo靶向PDGFRα以阻斷癌癥，被開發(fā)用于治療軟組織肉瘤（STS）。該藥在從快速通道資格和突破性療法認定到優(yōu)先審查的整個監(jiān)管過程中都得到了FDA的VIP待遇，最終在2016年10月獲得加速批準。FDA強調(diào)，這是40多年來第一個一線治療STS的新療法。據(jù)媒體報道，華爾街分析師預(yù)測，Lartruvo在5年內(nèi)年銷售額可能達到3.7375億美元。

       但這一切在2019年戛然而止，當(dāng)時禮來報告稱，Lartruvo在名為“ANNOUNCE”的3期驗證性試驗中失敗。在整個STS人群或平滑肌肉瘤亞組中，與阿霉素相比，Lartruvo聯(lián)合阿霉素沒有顯示出延長生命的益處。

       在3期試驗失敗后，美國FDA和歐盟EMA立即建議新患者不應(yīng)啟動Lartruvo治療。2019年4月，禮來將Lartruvo撤出全球市場，并設(shè)立了患者準入計劃，以確保順利過渡。該公司還因此在2019年第一季度發(fā)生了8460萬美元的減值。2019年9月，禮來向美國FDA正式請求撤回Lartruvo。該機構(gòu)于2020年2月25日撤銷了批準。

       05

       Nuplazid——Acadia制藥公司

       藥品名稱：Nuplazid

       制藥商：Acadia

       首次批準：2016年5月，美國FDA

       適應(yīng)癥：帕金森病**病

       過去的銷售預(yù)測：2020年達到8.41億美元

       2020年銷售額：4.418億美元

       由于對死亡風(fēng)險增加的安全擔(dān)憂，Nuplazid一直到2016年最終獲得了美國FDA的批準，盡管存在擔(dān)憂，但仍被分析師譽為潛在的暢銷藥。在Nuplazid被批準成為首 個治療帕金森病患者幻覺和妄想的藥物之后，Evaluate Pharma預(yù)測該藥在2020年的銷售額將達到8.41億美元。另有幾位分析師預(yù)計，Nuplazid將在5年內(nèi)實現(xiàn)年銷售突破10億美元。但Nuplazid沒有達到這一效果，2020年銷售額僅4.418億美元。該藥一直受安全問題、聯(lián)邦市場調(diào)查和令人驚訝的標(biāo)簽擴張挫折所困擾。

       首先在監(jiān)管中，F(xiàn)DA擔(dān)心服用該藥物的患者死亡風(fēng)險增加，最終在Nuplazid的藥物標(biāo)簽中增加了一則黑框警告。Acadia輕視了這一風(fēng)險，但Nuplazid被批準2年后，當(dāng)CNN報道數(shù)百名患者在接受治療后死亡時，這一警告再次響起。

       在臨床試驗中，Nuplazid面臨著進一步的挫折。在作為抗**病藥物的附加療法治療**分裂癥的3期臨床中沒有達到目標(biāo)，在作為輔助療法治療重度抑郁癥的3期臨床中也遭遇了失敗。今年3月，Acadia表示，F(xiàn)DA發(fā)出了一封信，信中“指出了當(dāng)時妨礙討論標(biāo)簽和上市后要求/承諾的缺陷”。一個月后，一封完整回應(yīng)函送達。

       在最近的一次會議上，美國FDA建議，旨在檢測患者亞組統(tǒng)計顯著性的其他關(guān)鍵性試驗可能會提供一條前進的道路，但該機構(gòu)仍為討論替代途徑敞開大門，Acadia首席執(zhí)行官Steve Davis在8月份的一次電話會議上時這樣告訴投資者。與此同時，在COVID-19流行期間，Nuplazid的銷售受到了打擊，醫(yī)院就診次數(shù)減少，長期護理機構(gòu)的新患者人數(shù)減少。

       06

       Ocaliva——Intercept制藥公司

       藥品名稱：Ocaliva

       制藥商：Intercept

       首次批準：2016年5月，美國FDA

       適應(yīng)癥：原發(fā)性膽管炎

       過去的銷售預(yù)測：高達86億美元

       2020年銷售額：3.13億美元

       與本報告中的許多其他藥物不同，Ocaliva（obeticholic acid）在Intercept極力追求的適應(yīng)癥（NASH）中沒有獲得FDA的批準。在2017年，F(xiàn)DA批準Ocaliva治療罕見的肝 臟疾病原發(fā)性膽管炎，但Intercept尚未說服監(jiān)管機構(gòu)在利潤更豐厚的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）市場批準該藥。

       NASH是一種主要由肥胖引起的進行性脂肪肝，是Intercept公司的首要目標(biāo)。分析人士認為，這一領(lǐng)域可能價值數(shù)百億美元，而Intercept曾經(jīng)一度是領(lǐng)跑者。但在過去18個月中，監(jiān)管方面的挫折削弱了這些希望。

       去年夏天，在COVID-19大流行迫使美國FDA數(shù)次推遲NASH適應(yīng)癥審查后，該機構(gòu)表示，Ocaliva的“預(yù)期益處……仍不確定”，益處不大于安全風(fēng)險。遭到拒絕后，Intercept裁減了部分員工以削減成本。

       在延遲審查和最終拒絕之前，分析師認為Ocaliva可能創(chuàng)造至少16億美元、最高可能達到86億美元的峰值銷售額。去年，該藥僅產(chǎn)生了3.13億美元的銷售收入。

       Intercept早在2017年9月就向FDA提交了NASH適應(yīng)癥申請，此前一項3期試驗表明該藥物在不惡化疾病的情況下減少了肝纖維化或瘢痕形成。但在做出否定性裁決時，F(xiàn)DA表示，不確定減少肝纖維化會給患者帶來多大好處，給Intercept潑了一頭冷水。

       07

       Rubraca——Clovis Oncology

       藥品名稱：Rubraca

       制藥商：Clovis Oncology

       首次批準：2016年12月，美國FDA

       適應(yīng)癥：卵巢癌和前列腺癌

       過去的銷售預(yù)測：2021年達到6.63億美元

       2020年銷售額：1.645億美元

       Rubraca是第2種進入市場的PARP抑制劑，比阿斯利康/默沙東Lynparza落后2年。Cortellis Consensus Forecast在2017年8月的一項統(tǒng)計顯示，分析師仍預(yù)計它在2021年的銷售額可能達到6.63億美元。然而，2021年上半年，Rubraca的銷售額僅為7490萬美元。相比之下，Lynparza同期的銷售額為11.3億美元。

       Rubraca最初在2016年末獲得FDA加速批準，治療接受過至少2次化療的BRCA突變卵巢癌。當(dāng)時，Rubraca的三線治療標(biāo)簽似乎比Lynparza四線治療標(biāo)簽有優(yōu)勢。

       不過，在Rubraca推出后，PARP市場發(fā)展迅速，Rubraca曾經(jīng)擁有的任何優(yōu)勢都很快被競爭對手抹去。2017年3月，Tesaro攜帶產(chǎn)品Zejula加入競爭，F(xiàn)DA批準該藥用于維持治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，無論BRCA突變狀態(tài)如何。Lynparza在8月份獲批二線維持治療。然而，Rubraca在維持治療競賽中落后了，在2018年4月才獲得了FDA點頭。

       由于被批準用于早期治療，Zejula起步迅速。在上市第一個完整季度，有超過1500名患者開始接受治療。在其上市前9個月，銷售額為1.09億美元，而Rubraca在整個一年中的銷售額僅為5550萬美元。

       由于進入二線維持治療的時間較晚，且臨床數(shù)據(jù)不具有競爭性，Rubraca根本無法吸引患者。然后，在2018年末，Lyparza進入對化療有應(yīng)答的BRCA突變卵巢癌患者的一線維持治療。去年4月，Zejula緊隨其后，獲批卵巢癌一線維持治療，不論BRCA突變狀態(tài)如何。

       使Clovis公司營銷挑戰(zhàn)復(fù)雜化的是，阿斯利康通過延長生命的金標(biāo)準數(shù)據(jù)獲得了Lynparza的批準，而Rubraca僅根據(jù)單臂試驗的腫瘤緩解率獲得了附條件批準。正如Leerink分析師Berens當(dāng)時指出，Lynparza的前列腺癌標(biāo)簽給Rubraca留下了“很少的商業(yè)機會”。

       08

       Steglatro——默沙東/輝瑞

       藥品名稱：Steglatro

       制藥商：輝瑞、默沙東

       首次批準：2017年12月，美國FDA

       適應(yīng)癥：2型糖尿病

       過去的銷售預(yù)測：2022年達到10.9億美元

       2020年銷售額：未披露

       當(dāng)Steglatro被批準治療2型糖尿病時，它進入了一個擁擠的領(lǐng)域，迫使其合作伙伴輝瑞和默沙東迎戰(zhàn)一批強大的市場競爭對手。但隨著糖尿病市場的迅速擴張，似乎還有足夠的空間再容納一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）藥物。分析人士吹捧Steglatro及其聯(lián)合療法的巨大潛力：Steglujan（Steglatro與Januvia復(fù)方藥）以及Segluromet（Steglatro與****復(fù)方藥）。

       在該藥物獲得批準后不久，科睿唯安（Clarivate）和投資者商業(yè)日報（Investors Business Daily）預(yù)測該藥在2022年的銷售額將達到10.9億美元。但該藥的實際銷售非常微薄，輝瑞和默沙東在季度和年度報告中都沒有披露。兩家公司都沒有回應(yīng)FiercePharma對銷售數(shù)據(jù)的請求。

       Steglatro一直處于劣勢，因為它在強生Invokana、阿斯利康Farxiga、勃林格殷格翰/禮來Jardiance等其他SGLT2療法之后才進入市場。2013年和2014年推出的所有這些藥物都達到了重磅產(chǎn)品行列，2020年總的銷售額達到61.5億美元。

       Steglatro由輝瑞研發(fā)，默沙東在2013年加入了進來，試圖使Staglatro在價格競爭中脫穎而出。兩家公司將Steglatro及其復(fù)方產(chǎn)品Segluromet的標(biāo)價定為每天8.94美元，而Jardiance和Farxiga的標(biāo)價分別為13美元和11.57美元。但這項倡議沒有產(chǎn)生多大效果。

       另一個復(fù)雜的因素是諾和諾德公司推出的Ozempic。銷售方面，Ozempic一鳴驚人，2019年銷售額達到16.4億美元，2020年達到32.4億美元。

       09

       Vascepa——Amarin

       藥品名稱：Vascepa

       制藥商：Amarin

       首次批準：2012年7月，美國FDA

       適應(yīng)癥：高膽固醇；降低心血管風(fēng)險

       過去的銷售預(yù)測：2020年為15億美元

       2020年銷售額：6.14億美元

       當(dāng)Vascepa首次獲得FDA批準時，ω-3脂肪酸已不再被吹捧為心臟健康的關(guān)鍵。Vascepa銷售額每年至少增長25%。在COVID-19大流行使得醫(yī)院就診減少的情況下，Vascepa去年銷售收入為6.14億美元，與上一年相比增長了40%。

       但在2020年3月，美國內(nèi)華達州的一名法官宣布保護Vascepa的關(guān)鍵專利無效——這是一個重大打擊，因為它是Amarin的唯一產(chǎn)品。

       當(dāng)美國心臟協(xié)會（AHA）的2項研究結(jié)果表明ω-3脂肪酸不能保護心血管健康時，Amarin面臨了更多的困境，這些數(shù)據(jù)迫使對Reduce-IT試驗進行重新審查。

       隨著Vascepa的一系列困境，Amarin上個月將其在美國的銷售人員從750人削減到300人，表示將轉(zhuǎn)而專注于數(shù)字營銷。Leerink分析師估計，到2023年，Vascepa的銷售額可能會下降6%-22%，這取決于Amarin新戰(zhàn)略的成功以及Vascepa在美國面臨的仿制藥競爭的程度。

       Amarin并沒有徹底放棄Vascepa，該公司將在歐洲推出該藥，并計劃其他大的市場推出，包括中國和日本。歐盟在3月份批準了該藥物，降低高危患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。Amarin管理層表示，鑒于他汀類藥物的廣泛使用和心臟病的高死亡率，歐洲市場可能比美國市場更大。Cantor Fitzgerald估計該藥在歐洲的市場價值為11億美元。Leerink則將歐洲、加拿大和中國視為一個總計20億美元的機會。

       10

       Zynteglo——藍鳥生物

       藥品名稱：Zynteglo

       制藥商：bluebird bio

       首次批準：2019年6月，歐盟委員會

       適應(yīng)癥：β地中海貧血

       過去的銷售預(yù)測：2024年達到18.7億美元

       2020年銷售額：無

       2019年3月，基因療法Zynteglo贏得了歐洲藥品管理局（EMA）的積極建議，用于治療輸血依賴性β地中海貧血，幾個月后，歐盟委員會授予了附條件批準。鑒于β地中海貧血和鐮狀細胞病的市場潛力，Evaluate Pharma于2019年初將Zynteglo列為當(dāng)年度最有價值上市新藥之一，預(yù)計2024年銷售額為18.7億美元。

       今年2月，Zynteglo的鐮狀細胞病臨床試驗中出現(xiàn)了血癌病例，迫使該公司暫停在歐洲銷售Zynteglo。隨后，歐盟藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）確定藍鳥生物Zynteglo益處大于風(fēng)險，一項內(nèi)部審查認為不存在問題，使其得以在7月重新開始推廣。

       然而，藍鳥生物面臨的更嚴重的問題來自價格的抵制。在Zynteglo推出之前，行業(yè)觀察人士質(zhì)疑保險公司是否會為一次性基因治療支付高額費用，這可能會挑戰(zhàn)現(xiàn)有的藥品報銷模式。藍鳥生物也注意到了對價格的擔(dān)憂。

       2019年初，藍鳥生物推出了一種基于價值的支付模式，其中包括將Zynteglo的全部成本分攤5年，只有在治療繼續(xù)有效的情況下，才應(yīng)支付年度付款。藍鳥生物在歐盟為Zynteglo制定的157.5萬歐元（183萬美元）的標(biāo)簽價格讓很多人感到驚訝。

       盡管藍鳥生物對5年支付計劃充滿信心，但該公司仍很難說服歐洲付款人關(guān)于Zynteglo的擬議價格。今年4月，該公司表示，未能與德國當(dāng)局達成報銷協(xié)議，并決定從該國撤出該藥物。

       此外，德國的挫折只是藍鳥生物在歐洲報銷談判挫折的開始。幾個月后，藍鳥生物總裁Andrew Obenshain表示，公司在歐洲“站不住腳”，將離開該地區(qū)，專注于美國市場。

       參考來源：Top  10 drug launch disasters