在健康細(xì)胞中，無數(shù)細(xì)胞的動態(tài)過程維持著良好的調(diào)節(jié)活性，包括基因表達(dá)、能量和代謝穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分裂等。這些過程通過細(xì)胞信號進(jìn)行協(xié)調(diào)，并通過細(xì)胞的通信通道，在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間發(fā)出信號。

       這些機(jī)制精密的細(xì)胞信號通路一旦發(fā)生中斷，將會導(dǎo)致病理狀態(tài)。在癌癥中，調(diào)節(jié)信號通路的基因發(fā)生突變或表觀遺傳改變，可以促進(jìn)腫瘤向惡性轉(zhuǎn)化。腫瘤細(xì)胞可通過觸發(fā)各種病理反應(yīng)機(jī)制，繞過細(xì)胞的正常制衡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不受控制地增殖、避免細(xì)胞凋亡、異常分化、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、誘導(dǎo)血管生成和炎癥狀態(tài)以及發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。

       因此，腫瘤會受到參與細(xì)胞信號通信的基因或表觀遺傳元件的損傷的影響，具體表觀為遺傳元件調(diào)節(jié)增殖（如生長因子、代謝）、凋亡(如細(xì)胞周期檢查點、DNA修復(fù)檢查點)、分化、細(xì)胞極性和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）建模、血管生成、炎癥和細(xì)胞間通信等等。這也導(dǎo)致了研發(fā)人員開始關(guān)注在這些生物過程信號通路中相關(guān)的癌癥基因；然而，新的候選基因或機(jī)制仍在繼續(xù)不斷被發(fā)現(xiàn)和確定。

       本文將簡要回顧癌癥中一些比較成熟的細(xì)胞信號通路的改變，以及重點關(guān)注可供探索的新方向。

       增殖/代謝

       在穩(wěn)態(tài)條件下，增殖受到營養(yǎng)利用率和生長因子的調(diào)節(jié)；然而，癌細(xì)胞能夠劫持這些信號通路來維持其不受控制地持續(xù)增殖，不斷增大患者體內(nèi)腫瘤的大小。調(diào)節(jié)癌癥的致癌突變代謝包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR)、MYC、RAS、HIF-1和Hippo通路，這些突變增強(qiáng)了參與葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪的底物轉(zhuǎn)運體和代謝酶的基因表達(dá)，加強(qiáng)了酸代謝，增加能量和構(gòu)建阻斷癌細(xì)胞的供應(yīng)以及增殖能力。

       代謝的另一個方面是指癌癥中的信號傳導(dǎo)通過腫瘤代謝物起作用，如2-羥基戊二酸(2-HG)。異檸檬酸脫氫酶是一種三羧酸循環(huán)的酶，這種酶能夠賦予新形態(tài)的酶活性，改變底物從天然阿爾法-氯戊二酸酯變?yōu)?-HG。隨后，2-HG改變了表觀遺傳學(xué)的活性酶，重塑表觀基因組并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞朝向惡性轉(zhuǎn)化。

       最近，研究人員又發(fā)現(xiàn)了影響其他信號通路的代謝中間體，如富馬酸對EMT的作用，以及羥基丁酸對Wnt信號通路的作用，后者能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和遷移。這些例子都說明癌癥信號通路中的連通性，包括學(xué)界通常代謝途徑在支持增殖的同時，也可以影響EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移。

       細(xì)胞周期/DNA修復(fù)/凋亡

       此外，癌細(xì)胞也能夠逃避細(xì)胞凋亡，保持繼續(xù)增殖，通常是通過突變或表觀遺傳改變，來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期阻滯和DNA的信號通路實現(xiàn)的。比如，癌細(xì)胞不會對來自細(xì)胞應(yīng)激的信號做出反應(yīng)，舉例來說如果癌細(xì)胞不執(zhí)行DNA損傷的信號表達(dá)，也就不會執(zhí)行該信號所傳遞的細(xì)胞凋亡的任務(wù)。長期以來，大量已被試驗驗證的癌癥信號靶點包括腫瘤抑制因子p53、BRCA1/2和TGF-beta，最近新研發(fā)的候選基因還包括DNA修飾蛋白ATRX、ATM、RAD5，以及周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，它可以控制細(xì)胞周期的過渡。

       分化/腫瘤胞外基質(zhì)重塑/轉(zhuǎn)移

       癌癥細(xì)胞通常潛藏著擴(kuò)散到遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤部位的能力，這一過程也被稱為腫瘤轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移通常在臨床上與較差的患者預(yù)后直接相關(guān)。調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路的突變或表觀遺傳變化極性（即不對稱形狀細(xì)胞的方向性）和細(xì)胞間發(fā)生粘附，都會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生腫瘤胞外基質(zhì)（ECM）重塑和轉(zhuǎn)移。因此，人體內(nèi)參與發(fā)育和分化的基因損傷（如 Hedgehog、Notch and Wnt）就有可能導(dǎo)致各種癌癥。研究人員也新發(fā)現(xiàn)了其他的相關(guān)基因，尤其是與ECM重塑相關(guān)的基因，包括整合素信號，YAP/TAZ 信號傳導(dǎo)和II型跨膜絲氨酸蛋白酶。

       血管生成

       異常的血管生成也是腫瘤的一種標(biāo)志體現(xiàn)，它可以利用腫瘤來支持生長和轉(zhuǎn)移。一些信號通路參與刺激新血管的生長，其中許多屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)，它們在細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮作用。某些受體酪氨酸激酶會較大程度地影響血管生成信號通路，并與癌癥高度相關(guān)，最顯著的是VEGFR、FGF2、DGFR和一些趨化因子。趨化因子可與受體結(jié)合后，通過炎性細(xì)胞趨化和免疫激活在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

       炎癥

       炎癥和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞的改變是癌癥的典型特征之一。免疫細(xì)胞通過趨化因子和細(xì)胞因子發(fā)出信號。在癌癥患者中，免疫信號的改變會導(dǎo)致慢性炎癥、腫瘤生長和新生血管。近年來，新的炎癥信號通路被認(rèn)為與癌癥發(fā)生有關(guān)，其中包括先天免疫通路環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)干擾素基因的刺激因子。

       cGAS可感知來自病毒感染或衰老/凋亡細(xì)胞的雙鏈DNA，啟動IFN-gamma反應(yīng)。cGAS-STING信號具有抗腫瘤和致瘤特性；在早期階段，腫瘤DNA可以激活抗原提呈細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞，刺激 cGAS-STING信號和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥清除。然而，在后期，慢性cGAS刺激活抑制IFN-gamma的產(chǎn)生并誘導(dǎo)一種有免疫抑制作用的環(huán)境。

       癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的另一個新興方向是焦亡，這是一種由炎癥小體激活誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。同樣，這些炎癥信號通路與其他細(xì)胞過程的相互作用(如增殖)，更加突出了癌癥中細(xì)胞信號通路的整體連通性。

       細(xì)胞間的通信方式

       腫瘤細(xì)胞與它們轉(zhuǎn)移到的靶器官進(jìn)行細(xì)胞間的長距離通信。外泌體和細(xì)胞外囊泡(ev)做為最近熱點關(guān)注的媒介，可以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)移和EMT。外泌體和細(xì)胞外囊泡可通過從細(xì)胞內(nèi)體出芽并在細(xì)胞外釋放，并攜帶如RNA、蛋白質(zhì)和代謝物。在癌癥中，由于它們會對腫瘤特征產(chǎn)生影響，外泌體和細(xì)胞外囊泡可以做為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

       細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)

       如前所述，由于多個基因及其下游靶點對腫瘤特征存在多種效應(yīng)，因此突變或表觀基因組的改變可以破壞多個通道的細(xì)胞信號傳導(dǎo)，包括代謝中細(xì)胞信號的交叉和表觀遺傳學(xué)或炎癥發(fā)生。隨著腫瘤轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，大規(guī)模、大數(shù)據(jù)方法有望來解決這個問題，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。與癌癥中的信號傳導(dǎo)關(guān)聯(lián)性較高的是磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)，它可以表征活性激酶組，即系統(tǒng)中存在的信號激酶的累積。

       動力學(xué)組分析揭示了許多尚未確定分子特征的候選基因，它們也可能與癌癥有關(guān)（如假激酶）。動力學(xué)組的研究還可能被用于開發(fā)癌癥治療，并擴(kuò)展到個人。個性化醫(yī)學(xué)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的另一個關(guān)鍵方面是構(gòu)建一個框架來理解藥物的開發(fā)抵抗腫瘤的機(jī)制。這種方法不是關(guān)注特定的信號傳感器，而是試圖揭示所有參與耐藥性進(jìn)展的潛在候選藥物，有望研發(fā)克服這一問題的方法。

       除了信號激學(xué)組本身，還有非編碼RNA(ncRNA)轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)，它在其他生物過程中調(diào)節(jié)信號癌癥的轉(zhuǎn)導(dǎo)。ncRNA連接到已知的蛋白質(zhì)信號分子和通路，如腫瘤抑制因子p53和Hippo，以及谷氨酰胺分解和癌癥代謝等，同時ncRNA也可能參與腫瘤耐藥性的進(jìn)化。

       參考文章：

       TN_Listicle_Cancer Cell Signaling_2021_1_3_translate