新藥研發(fā)“九死一生”，恒瑞能否突圍？

       萬春醫(yī)藥核心品種普那布林在美國上市遭拒，暴跌60%，市值跌至不到2億美元。合作方恒瑞也受到牽連，股價(jià)隨之下跌。

       新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，充滿諸多不確定性，短時(shí)期內(nèi)業(yè)績承壓……萬般無奈下，恒瑞的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型也在“靈活”。

       普那布林上市申請(qǐng)被拒，13億合作或否受影響？

       2021年12月1日晚間，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，普那布林治療化療引起中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的上市申請(qǐng)收到美國FDA的完全回復(fù)函（CRL）。

       FDA在審評(píng)意見中指出，僅一個(gè)注冊(cè)臨床研究（普那布林106三期臨床研究）的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價(jià)值，還需要第二個(gè)對(duì)照注冊(cè)臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關(guān)于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的NDA（新藥申請(qǐng)）。基于目前的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA無法批準(zhǔn)該項(xiàng)NDA。

       普那布林是萬春醫(yī)藥開發(fā)的First-In-Class新藥，是一種選擇性免疫調(diào)節(jié)微管結(jié)合劑(SIMBA)，能夠用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)以及治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和其他實(shí)體瘤的臨床開發(fā)。

       2020年6月，萬春醫(yī)藥宣布普那布林用于化療引起的重度中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)的PROTECTIVE-2III期臨床試驗(yàn)中期分析達(dá)到主要研究終點(diǎn)。此后，普那布林又相繼獲得NMPA、FDA突破性療法認(rèn)定。

       公開資料顯示，萬春醫(yī)藥成立于2010年，公司所有產(chǎn)品均暫未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。此次NDA擱淺，無疑影響到萬春醫(yī)藥的普那布林商業(yè)化進(jìn)程。

       目前，萬春醫(yī)藥正在準(zhǔn)備關(guān)于FDA審評(píng)意見的回復(fù)，并計(jì)劃申請(qǐng)與FDA召開溝通會(huì)。萬春醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官黃嵐博士也公開表示，公司堅(jiān)信普那布林與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高CIN治療水平具有巨大潛力。同時(shí)，公司仍對(duì)普那布林聯(lián)合G-CSF預(yù)防CIN的療效和安全性數(shù)據(jù)充滿信心，并計(jì)劃與FDA保持密切溝通合作，以及考慮增加一項(xiàng)臨床研究。

       而據(jù)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》報(bào)道，可能是受東歐臨床受疫情影響造成的，需要再做一項(xiàng)驗(yàn)證性三期臨床研究，預(yù)計(jì)時(shí)間上不會(huì)太長，但普那布林CIN適應(yīng)癥的上市時(shí)間會(huì)推遲。

       恒瑞與萬春的合作，也是孫飄揚(yáng)回歸之后的第一個(gè)大動(dòng)作，因此備受關(guān)注。2021年8月25日，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽署《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》，恒瑞醫(yī)藥擬以自籌資金入股大連萬春，并獲得在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)及獨(dú)家商業(yè)化普那布林的權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將支付萬春布林首付款加里程碑費(fèi)用總額不超過13億元，其中一次性支付萬春布林首付款2億元，并在達(dá)到相應(yīng)的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑時(shí)向萬春布林支付總額不超過11億元的費(fèi)用。

       據(jù)了解，目前恒瑞已向大連萬春支付了2億元首付款，尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春進(jìn)行的1億元股權(quán)投資，公司尚未繳款，股權(quán)也未交割。

       恒瑞在今日的公告中指出，關(guān)于產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計(jì)劃以及合作事項(xiàng)，雙方近期將進(jìn)一步協(xié)商。

       買買買，恒瑞“下血本”搞研發(fā)

       恒瑞今年不太平，市值蒸發(fā)超3000億元。今年中報(bào)出來之后，營收增速創(chuàng)下自2003年以來新低。前段時(shí)間，恒瑞第三季報(bào)公布，營收和凈利增速雙雙下滑；前三季度凈利潤增速轉(zhuǎn)負(fù)，這是其自2010年以來凈利潤首次負(fù)增長。

       業(yè)績低迷的主要原因是受國家和地方帶量采購的影響，恒瑞的仿制藥銷售下滑所致。在仿制藥方面，第三批、第四批集采涉及的品種已經(jīng)執(zhí)行集采價(jià)，興業(yè)證券預(yù)計(jì)，恒瑞第五批集采涉及的大品種也陸續(xù)開始執(zhí)行集采價(jià)，為仿制藥收入帶來較大壓力。

       而在創(chuàng)新藥方面，恒瑞主要產(chǎn)品PD-1自2021年3月1日起開始執(zhí)行醫(yī)保談判價(jià)格，降幅達(dá) 85%，導(dǎo)致收入增長承壓；此外，其他新獲批的創(chuàng)新藥品種如氟唑帕利、海曲泊帕剛剛上市，正處于爬坡期，短期對(duì)收入的貢獻(xiàn)有限。

       至暗時(shí)刻，轉(zhuǎn)型迫切，在研發(fā)策略上，恒瑞重新定義創(chuàng)新和國際化。一是探索全新靶點(diǎn)，承擔(dān)更高研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，解決未滿足的臨床需求；二是充分發(fā)掘在研靶點(diǎn)在多種適應(yīng)癥的潛力，探索全新適應(yīng)癥；三是在治療疾病領(lǐng)域布局多種不同作用機(jī)理的產(chǎn)品，形成互補(bǔ)和增益；四是多種平臺(tái)技術(shù)支持深度研究，不斷產(chǎn)生全球權(quán)益項(xiàng)目；五是加強(qiáng)與生物醫(yī)藥公司的合作，完善管線，加快國際化；六是組建海外臨床團(tuán)隊(duì)，培養(yǎng)內(nèi)部能力，加快海外臨床開發(fā)與產(chǎn)品上市。

       其中，恒瑞比較頻繁的動(dòng)作是砸重金從其它藥企買來前景可觀的產(chǎn)品。截止目前，恒瑞今年共引進(jìn)了4款腫瘤藥物，主要是瓔黎藥業(yè)針對(duì)PI3kδ抑制劑YY-20394、大連萬春GEF-H1激活劑普那布林、天廣實(shí)針對(duì)第三代抗CD20抗體MIL62、基石藥業(yè)抗CTLA-4單克隆抗體CS1002。

       針對(duì)外部環(huán)境變化，恒瑞在持續(xù)加碼自有管線研發(fā)投入的同時(shí)，也在合作引進(jìn)上加大了力度，在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的道路上，恒瑞正加速前進(jìn)。

       業(yè)內(nèi)也很理解諸如恒瑞這種國內(nèi)藥企間授權(quán)引進(jìn)合作，新藥研發(fā)投入大，周期長，風(fēng)險(xiǎn)大，從別家買來快上市的產(chǎn)品，相對(duì)于自主研發(fā)，無疑是投資獲得回報(bào)較快的一種方式。加上近期CDE關(guān)于腫瘤藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則的出臺(tái)，也倒逼創(chuàng)新藥企研發(fā)能力與研發(fā)成果往高質(zhì)量發(fā)展。

       財(cái)務(wù)總監(jiān)換人，研發(fā)投入資本化避險(xiǎn)？

       轉(zhuǎn)型的迫切和創(chuàng)新本身的“三高”交織也令許多藥企陷入困境之中，眾所周知，醫(yī)藥研發(fā)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長周期的特點(diǎn)，一款新藥上市之路更是波折。在經(jīng)營層面上，為了讓財(cái)報(bào)更好看，國內(nèi)一些醫(yī)藥企業(yè)采取了研發(fā)支出資本化的方式。

       在研發(fā)支出的處理上，一直很保守的恒瑞也在開始轉(zhuǎn)變，2021年11月19日，恒瑞也發(fā)布公告稱，對(duì)于需要臨床試驗(yàn)的藥品研發(fā)項(xiàng)目，開發(fā)階段支出是指藥品研發(fā)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（或關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)）階段后的研發(fā)支出，開發(fā)階段支出經(jīng)評(píng)估滿足資本化條件時(shí)，計(jì)入開發(fā)支出。

       無獨(dú)有偶，近日，一篇題為《微芯生物財(cái)務(wù)激進(jìn)護(hù)航再融資》的文章也劍指微芯生物的研發(fā)投入資本化過重，采取了激進(jìn)的研發(fā)投入會(huì)計(jì)處理政策。對(duì)此，微芯生物專門發(fā)布了澄清公告稱，公司研發(fā)支出資本化會(huì)計(jì)政策與同行業(yè)公司不存在重大差異，且該會(huì)計(jì)政策在公司上市前后均保持一致。

       2021年上半年和2020年上半年，微芯生物研發(fā)投入資本化比例分別為43.17%和39.85%，同行業(yè)上市公司中，貝達(dá)藥業(yè)、特寶生物、信立泰等在研發(fā)投入資本化方面占比都不低。

       而對(duì)于研發(fā)投入資本化一事，11月29日晚間，恒瑞收到上交所監(jiān)管工作函，就有關(guān)事宜明確監(jiān)管要求。業(yè)內(nèi)人士解讀稱，這無非是明確一下要審慎評(píng)估滿足資本化條件、研發(fā)支出的歸集要準(zhǔn)確完整這些，屬于交易所日常履職，并沒有涉及到行政處罰。

       藥企偏愛的研發(fā)支出資本化，行業(yè)人士表示，簡(jiǎn)單理解為平衡當(dāng)前的費(fèi)用支出。因?yàn)槿绻淮涡詫⒀邪l(fā)費(fèi)用直接計(jì)入報(bào)表，就突出當(dāng)前支出比較大，相對(duì)之下企業(yè)利潤就小，也會(huì)影響企業(yè)估值。資本化就是把研發(fā)費(fèi)用進(jìn)行多期分?jǐn)偅梢越档彤?dāng)下支出，業(yè)績報(bào)表也更加均衡。但是，也并非所有的費(fèi)用都適合資本化。

       恒瑞方面的相關(guān)負(fù)責(zé)人也對(duì)外透露，“近年來，恒瑞持續(xù)加大研發(fā)投入，同時(shí)對(duì)研發(fā)項(xiàng)目推行了信息化與精細(xì)化管理，隨著研發(fā)實(shí)力和經(jīng)驗(yàn)的積累，公司成立了專家組定期對(duì)研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果、業(yè)務(wù)發(fā)展需要及市場(chǎng)情況適時(shí)對(duì)研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行調(diào)整，減低了研發(fā)結(jié)果及商業(yè)化成果的不確定性。”并且依據(jù)公告所示，對(duì)比其它公司，恒瑞在研發(fā)支出資本化上，時(shí)點(diǎn)選擇仍趨保守。

       值得關(guān)注的是，隨著大方向上的調(diào)整，恒瑞財(cái)務(wù)總監(jiān)也有調(diào)整。11月12日，恒瑞財(cái)務(wù)總監(jiān)周宋因個(gè)人原因申請(qǐng)辭去公司財(cái)務(wù)總監(jiān)職務(wù)，由劉健俊接任，業(yè)內(nèi)推測(cè)，或于研發(fā)投入資本化等調(diào)整有一定關(guān)聯(lián)。

       仿制藥利潤低，花大力氣去搞研發(fā)，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)難以規(guī)避，而偏偏今年的業(yè)績?cè)鏊俨患邦A(yù)期，股市給出的反映也是強(qiáng)烈。在報(bào)表上換思路，或也是恒瑞諸多變化當(dāng)中的重要一環(huán)。