近日，蘇州生物醫(yī)藥企業(yè)艾博生物宣布繼今年8月獲得7.2億美金C輪融資后再次完成3億美元C+輪融。3個月融資10.2億美元，艾博生物為何能連續(xù)獲得巨額投資？究其根本，是艾博掌握了行業(yè)發(fā)展的“流量密碼”——mRNA。

       mRNA為何被稱為“流量密碼”？

       2021年2月初，世界頂尖科學家協(xié)會(WLA）發(fā)布報告全球年度報告，mRNA入選2020年度有影響力的科學突破；2月24日，《麻省理工科技評論》（MITTechnology Review）發(fā)布2021年“全球十大突破性技術(shù)”名單，mRNA**位列Top1；9月26日，2021年拉斯克臨床醫(yī)學研究獎（Lasker~DeBakeyClinical Medical Research Award）授予了在mRNA技術(shù)上做出開拓性貢獻的KatalinKarikó與Drew Weissman。mRNA**成為了新冠期間的“關(guān)鍵詞”。

       在過去幾年里，mRNA技術(shù)最亮眼的成就莫過于新冠**的研發(fā)。截止2021年，已有兩款mRNA新冠**投入市場。一是輝瑞制藥（Pfizer）和BioNTech的Comirnaty（BNT162b2），近期公布的數(shù)據(jù)顯示其在12-15歲青少年人群中的**效力達到了100%。該**此前已獲得美國FDA批準作為2針免疫程序，用于16歲及以上人群的免疫接種。二是Moderna的mRNA-1273，該**于2021年11月經(jīng)美國疾病控制和預防中心（CDC）推薦通過緊急使用授權(quán)（EUA），用于18歲及以上人群加強針注射。

       不管是國內(nèi)的艾博生物，還是國外的輝瑞與Moderna，在過去的幾年間都獲得了多輪巨額投資，成為資本推崇的“寵兒”，而能夠有此機遇正是因為mRNA技術(shù)未來巨大的發(fā)展?jié)摿σ约癿RNA藥物可能給疾病治療帶來的革命性變革。新冠**使得mRNA技術(shù)異軍突起般出現(xiàn)在了大家視野里，讓大家關(guān)注到了mRNA的未來可期，因而迅速發(fā)展成為醫(yī)藥行業(yè)的“流量密碼”。

       來源：Lasker Foundation

       什么是mRNA

       mRNA，也就是信使RNA，簡單來說，就是一個基因以及一個基因的DNA，轉(zhuǎn)錄合成一個mRNA分子，最終制造一個特定的蛋白質(zhì)用來治療和預防疾病。

       研究表明，mRNA幾乎可針對任何基因靶點，基因遞送后表達量效率高。mRNA能夠快速開發(fā)，快速驗證，大幅縮短藥物研發(fā)周期。mRNA不需要進入細胞核、不插入基因組，只瞬時地表達編碼蛋白，外源基因造成遺傳風險更低。此外，mRNA生產(chǎn)工藝相對簡單，生產(chǎn)周期也耗時更短。與其他基因藥物相比，mRNA技術(shù)具有廣泛的應用前景。

       從20世紀60年代發(fā)現(xiàn)mRNA到如今實現(xiàn)商業(yè)化，mRNA發(fā)展已歷經(jīng)40年。mRNA技術(shù)的應用領(lǐng)域主要分為三大塊：免疫療法、蛋白質(zhì)替代療法以及再生醫(yī)學療法，其中免疫療法中的腫瘤免疫治療和感染性**是目前的研究熱點，也是技術(shù)最為成熟的領(lǐng)域。

       mRNA主要應用領(lǐng)域及產(chǎn)品進度

       來源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y

       mRNA技術(shù)壁壘

       mRNA主要技術(shù)點在于修飾調(diào)控/序列優(yōu)化系統(tǒng)與遞送系統(tǒng)。修飾調(diào)控/序列優(yōu)化系統(tǒng)組件包括帽子結(jié)構(gòu)(Cap)、5’端非翻譯區(qū)(51JTR)、開放閱讀框( ORF)、3端非翻譯區(qū)(3TJTR)和多聚腺苷酸(Poly(A))尾等。細胞外含有大量RNA酶造成mRNA的降解，進而導致mRNA藥物半衰期非常短暫，而半衰期又是影響mRNA治療藥物的藥代動力學和藥效學的重要因素。為了優(yōu)化mRNA的效率，研究人員一直在探討如何優(yōu)化序列，包括對5’-cap、3’-poly...(A)尾、5'-UTR和3'-UTR以及編碼區(qū)(CDS)的化學修飾。

       遞送系統(tǒng)分為非耙向遞送系統(tǒng)和耙向遞送系統(tǒng)。非耙向遞送是指運輸進人機體的mRNA非特異性地進人各類細胞或組織，靶向遞送則是指通過結(jié)合抗體或核酸適配體等方式，將mRNA鈀向遞送到特定的細胞或組織。非靶向遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)納米粒（LNP）、多聚體納米顆粒和蛋白衍生物-mRNA復合體。mRNA是單鏈分子，如何避免胞內(nèi)表達前降解是最關(guān)鍵的，因此遞送系統(tǒng)就顯得尤為重要。目前應用最多的遞送系統(tǒng)為LNP，其他遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)多聚合物（LPP）、聚合物納米顆粒（PNP）、無機納米顆粒（INP）陽離子納米乳（CNE）等。

       mRNA遞送以及蛋白質(zhì)表達

       來源：https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107534

       Moderna、BioNTech以及Curevac公司除了采用LNP遞送系統(tǒng)外，還有其他遞送系統(tǒng)處于研究階段。LPP是我國斯微生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的遞送技術(shù)，深信生物也具備核心陽離子遞送系統(tǒng)專利，瑞博生物有自主研發(fā)的GalNAc遞送技術(shù)平臺可以肝靶向遞送藥物。從過去的發(fā)展來看，遞送系統(tǒng)對mRNA技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要，擁有專利遞送系統(tǒng)才能在市場中站穩(wěn)腳跟。

       mRNA產(chǎn)業(yè)未來可期

       2021年上半年，全球RNA療法領(lǐng)域融資達12億美元，其中mRNA領(lǐng)域融資額占比35%，遞送系統(tǒng)融資額也達到16%。融資企業(yè)主要是美國（13家）、中國（9家）、歐洲（4家）。據(jù)估計，預防型mRNA**在全球范圍內(nèi)每項管線資產(chǎn)的平均峰值銷售額約為8億美元（除COVID-19**外的產(chǎn)品），2035年風險調(diào)整后的市場總規(guī)模為70-100億美元（不包括COVID-19**）和120-150億美元（包括COVID-19**）。

       mRNA技術(shù)市場預測

       來源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y

       國際：三足鼎立，領(lǐng)跑世界

       Moderna毫無疑問是mRNA領(lǐng)域的“老大”，除了已上市的新冠**，該公司還有多項預防性**在研，除此之外還涉及系統(tǒng)分泌和細胞表面治療、腫瘤免疫治療、局部再生治療以及全身細胞療法領(lǐng)域。

       Moderna研究重點傾斜**研發(fā)，60%的臨床在研項目都是**產(chǎn)品。與Moderna并稱“mRNA雙雄”的BioNTech則專攻癌癥，致力于發(fā)展個性化癌癥治療技術(shù)，能夠抓住機遇實現(xiàn)**商業(yè)化還要歸功于其優(yōu)質(zhì)的臨床前、臨床后研究團隊以及代工生產(chǎn)的合作伙伴，如賓夕法尼亞大學、比爾梅琳達蓋茨基金會Genevant等等。“第三巨頭”CureVac備受矚目主要在于其**產(chǎn)品CVnCoV可在5℃環(huán)境下穩(wěn)定保存并保持活性長達3個月，在室溫下可保存24小時，但最后臨床有效率幾乎僅為前兩者的一半是令人遺憾的。

       然而，CureVac并未就此放棄MRNA**研究，將繼續(xù)與葛蘭素史克合作進行第二代新冠候選**的研發(fā)，目前處于臨床前研究階段，預計2022 年推向市場。“三巨頭”在擴大產(chǎn)能的同時也積極進行技術(shù)攻關(guān)，力爭獲得更高效率的遞送系統(tǒng)。

       Moderna公司部分mRNA在研管線

       來源：公司官網(wǎng)

       BioNTech公司部分mRNA在研管線

       來源：公司官網(wǎng)

       國內(nèi)：積極合作，潛力巨大

       國際產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的同時，國內(nèi)mRNA產(chǎn)業(yè)也按下了快進鍵，國內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)主要是斯微生物與艾博生物。斯微生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺和專利LPP技術(shù)，完整的mRNA**分析及質(zhì)控技術(shù)平臺，以及年產(chǎn)億劑mRNA**的大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)和設(shè)備。

       旗下第二代新冠mRNA**已經(jīng)進入臨床I期試驗，該**是國內(nèi)首 個能夠高效中和Delta變異株的迭代新冠**產(chǎn)品，數(shù)據(jù)顯示，該**中和抗體水平優(yōu)于國際已批準產(chǎn)品，并且可以激起針對delta變異株的高效價中和抗體。除了**領(lǐng)域外，斯微生物還涉足基因治療、腫瘤**、獸用**等領(lǐng)域，現(xiàn)有20余項研發(fā)管線及工業(yè)化mRNA合成及相關(guān)制劑技術(shù)。

       斯微生物研發(fā)管線

       來源：斯微生物官網(wǎng)

       蘇州艾博生物擁有業(yè)界領(lǐng) 先并具有自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA和納米遞送技術(shù)平臺。公司已建立了豐富的產(chǎn)品管線，涵蓋傳染病防治和腫瘤免疫等領(lǐng)域。2020年6月，其新型冠狀病毒mRNA**獲得國家藥品監(jiān)督管理局出具的《臨床試驗批件》，獲準開展臨床試驗。該**由艾博生物聯(lián)合軍事科學院軍事醫(yī)學研究院、云南沃森生物技術(shù)股份有限公司共同研制，臨床試驗的批準使得艾博生物的新型冠狀病毒mRNA**成為國內(nèi)首 個獲批開展臨床試驗的mRNA類產(chǎn)品。截止2021年底，艾博生物是首 個自主研發(fā)mRNA新冠**并進入III期臨床的公司。

       mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈包括上游原材料、中游生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)以及下游的流通運輸。從國內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展來看，中游**企業(yè)是產(chǎn)業(yè)鏈中最核心環(huán)節(jié)。中游**企業(yè)的生產(chǎn)制造涉及到核心技術(shù)專利，如序列設(shè)計、LNP遞送系統(tǒng)合成，技術(shù)壁壘最高，所以在價值鏈中的占比最大超過80%。上游原材料、分離純化耗材以及分裝灌裝的成本合計占終端銷售價的12%左右。冷鏈運輸端占終端價的6.7%。因此，國內(nèi)mRNA技術(shù)企業(yè)可將發(fā)展重點聚焦在中游的設(shè)計生產(chǎn)制造領(lǐng)域。

       雖然國內(nèi)mRNA領(lǐng)域整體的產(chǎn)業(yè)設(shè)施、技術(shù)能力、人才積累仍然比較薄弱，距離國際企業(yè)還有一段距離，但是隨著越來越多的企業(yè)布局、資本入局，大型制藥公司的參與，政策的鼓勵，國內(nèi)外的發(fā)展差距正在逐漸縮小。國內(nèi)企業(yè)只要潛心技術(shù)攻堅，未來的市場將規(guī)模巨大。

       國內(nèi)mRNA領(lǐng)域公司

       新冠疫情的爆發(fā)給了短時間內(nèi)將mRNA**推向市場的可能，并以此推動整個mRNA藥物研發(fā)領(lǐng)域快速向前發(fā)展。最新變異的病毒奧密克戎毒株又給人類提出了新的挑戰(zhàn)，如何提高**效率應對不斷變化的病毒，保護人類健康，期待未來mRNA完 美蛻變，以不斷的技術(shù)攻堅解決紛繁復雜的難題。