在第40屆JP摩根醫(yī)療健康大會上，傳奇生物公布了旗下BCMA CAR-T細胞療法西達基奧侖賽（cilta-cel，JNJ-4528）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）最新的臨床數(shù)據(jù)，在中位24個月的長期隨訪后，cilta-cel實現(xiàn)了97.9%的客觀緩解率，非常好的部分緩解率（VGPR）達94.9%，嚴格的完全緩解率達82.5%。在中位隨訪了21.7個月后，患者的mPFS和mOS均未達到，所有患者2年P(guān)FS率為60.5%，2年OS率為74%。

       總的來說，西達基奧侖賽治療多發(fā)性骨髓瘤實現(xiàn)了良好的療效數(shù)據(jù)，未來有望為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者提供全新的治療手段。值得一提的是，西達基奧侖賽目前已在美國、歐盟和日本遞交了上市申請，并獲得了FDA優(yōu)先審評資格和EMA加速審評資格，有望于2022年獲批上市。

       1、BCMA靶點介紹

       BCMA全稱B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen），屬于腫瘤壞死因子受體家族成員。BCMA主要表達于晚期B細胞、短壽命增殖漿母細胞和長壽命漿細胞表面，而在初始B細胞、CD34陽性造血干細胞和其他正常組織細胞中不表達。

       BCMA的配體主要是B細胞激活因子BAFF和增殖誘導(dǎo)配體APRIL。當BCMA與BAFF結(jié)合后，可活化經(jīng)典及非經(jīng)典NF-κB通路和JNK信號通路，上調(diào)抗凋亡蛋白表達，下調(diào)促凋亡蛋白的表達；當BCMA與APRIL結(jié)合后，上調(diào)免疫檢查點表達水平，創(chuàng)造一個免疫抑制的骨髓微環(huán)境。因此，多發(fā)性骨髓瘤的進展與BAFF和APRIL血清水平密切相關(guān)。

       但是，針對BAFF和APRIL的抑制劑在臨床中未展示出實質(zhì)性的功效。而有研究發(fā)現(xiàn)BCMA在多發(fā)性骨髓瘤的不同階段表達水平相似，可能是在整個疾病過程中均有效的治療靶點。目前，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已獲批上市，靶向BCMA雙抗藥物的研發(fā)也正在快速推進中。

       圖：BCMA配體示意圖

       2、已上市的BCMA CAR-T

       Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開發(fā)的、首 個獲批上市的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準用于既往接受過四種或更多種療法（包括3類藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma目前定價為41.95萬美元。

       Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。研究納入127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者至少接受了三種前期療法。試驗結(jié)果表明，可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%，數(shù)據(jù)十分亮眼。安全性方面，細胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為85％（108/127），≥3級CRS的發(fā)生率為9％（12/127），其中一名患者發(fā)生5級CRS。神經(jīng)**（NT）的發(fā)生率為28％（36/127），≥3級NT的發(fā)生率為4％（5/127），一名患者死亡的時候正在經(jīng)歷NT。

       圖：Abecma作用機制

       數(shù)據(jù)來源：Bluebird

       3、我國在研BCMA CAR-T

       2021年是我國CAR-T細胞療法的元年，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批上市。但兩款產(chǎn)品均為CD19 CAR-T，我國尚無靶向BCMA CAR-T療法獲批上市。針對BCMA CAR-T細胞療法的研發(fā)，傳奇生物、馴鹿醫(yī)療、科濟藥業(yè)深耕于此，傳奇生物的西達基奧侖賽有望率先上市。

       （1）西達基奧侖賽（Cilta-cel）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。2017年12月，楊森（強生）與傳奇生物簽訂獨家全球許可和合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化JNJ-4528。2020年12月，傳奇生物向FDA遞交了JNJ-4528的BLA申請。

       西達基奧侖賽的設(shè)計包括了一個4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個BCMA靶向單域抗體。

       ● 雙位點結(jié)合設(shè)計：與Abecma單位點結(jié)合相比，雙位點結(jié)合的設(shè)計親和力更強，潛在細胞殺傷能力提升。

       ● 4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域：4-1BB的共刺激結(jié)構(gòu)域有望增強T細胞的增殖能力，提升CAR-T細胞治療的持續(xù)時間。

       ● 單域抗體：單域抗體分子量小，靶向能力提升，且免疫原性較低。

       圖：西達基奧侖賽結(jié)構(gòu)圖

       數(shù)據(jù)來源：傳奇生物

       憑借雙位點結(jié)合、單域抗體、4-1BB共刺激結(jié)合域的設(shè)計，西達基奧侖賽展現(xiàn)出了卓越的臨床優(yōu)勢。在2021年ASCO大會上，傳奇生物公布了CARTITUDE-1的研究結(jié)果，西達基奧侖賽四線治療MM患者實現(xiàn)98%的ORR，sCR達到80%，18個月PFS率達66%，OS率達81%。而在今年JP摩根醫(yī)療健康大會上，西達基奧侖賽在中位24個月的長期隨訪后實現(xiàn)了97.9%的客觀緩解率，VGPR達94.9%，sCR達82.5%，數(shù)據(jù)積極。

       （2）CT103A（IBI326）是由馴鹿醫(yī)療和信達生物聯(lián)合開發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，CT103A采用全人源scFV的CAR結(jié)構(gòu)、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。

       在2021年ASH上，信達生物和馴鹿醫(yī)療聯(lián)合公布了CT103A最新臨床1/2期研究數(shù)據(jù)。截至2021年10月12日，IBI326在79名多發(fā)性骨髓瘤患者中實現(xiàn)了94.9%的ORR，微小殘留病灶（MRD）陰性率為93.7%，完全緩解率/嚴格意義的完全緩解（CR/sCR）為58.2%。安全性方面，3級以上CRS風(fēng)險僅2.5%（2/79）,未發(fā)生3級及以上免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征（ICANS）。

       （3）CT053是科濟藥業(yè)研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。CT053融合了具有高結(jié)合親和力的全人抗BCMA單鏈片段CAR和自體T細胞，可特異性識別BCMA，有效靶向并清除細胞表面攜帶BCMA的MM腫瘤細胞，具有較低免疫原性和較高穩(wěn)定性。

       在2020年ASH上，科濟藥業(yè)公布了CT053在美國和加拿大進行的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，試驗結(jié)果表明，18名患者進行了至少兩個月的療效評估，整體ORR達94.4%（17/18），sCR達27.8%（5/18），VGPR達27.8（5/18），PR達38.9%（7/18）。安全性方面，未觀察到3級或以上CRS，3級及以上神經(jīng)**發(fā)生率達5.6%。總的來說，CT053安全性是一大亮點，公司計劃于2022年上半年向NMPA遞交CT053上市申請。

       圖：CT053作用機制

       數(shù)據(jù)來源：科濟藥業(yè)

       （4）GC012F是亙喜生物研發(fā)的可同時靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細胞療法，適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤。盡管CD19在多發(fā)性骨髓瘤細胞表面呈現(xiàn)低表達，但在多發(fā)性骨髓瘤祖細胞中，CD19呈現(xiàn)高表達。因此，通過靶向兩處靶點，GC012F有望減少抗原逃逸，并且消滅多發(fā)性骨髓瘤的祖細胞。

       在2021年ASCO上，亙喜生物公布了GC012FⅠ期長期跟蹤數(shù)據(jù)，試驗納入19名rrMM患者，平均前線治療為5線。截至2021年1月12日，19例受試者ORR達94.7%，sCR達84.2%，mDoR未達到。安全性方面，3級及以上TEAE主要包括中性粒細胞減少（18.98%）和貧血（18.91%）。3級CRS發(fā)生率為10.5%，無4/5級CRS，未觀察到神經(jīng)**。

       圖：GC012F作用機制

       數(shù)據(jù)來源：亙喜生物

       4、總結(jié)

       BCMA作為多發(fā)性骨髓瘤的新興靶點，近年來發(fā)展十分迅速。在今年的JP摩根醫(yī)療健康大會上，傳奇生物公布了旗下BCMA CAR-T西達基奧侖賽的24個月的長期隨訪數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)較為積極。放眼全球BCMA CAR-T細胞療法，BMS/Blue bird的Abecma已于2021年3月率先上市，其2021年銷售數(shù)據(jù)值得期待。聚焦國內(nèi)，傳奇生物、馴鹿醫(yī)療/信達生物、科濟藥業(yè)的BCMA CAR-T療法研發(fā)進展居前，其中科濟藥業(yè)CT053的安全性令人印象深刻。亙喜生物布局了CD19×BCMA雙靶點CAR-T療法，消滅多發(fā)性骨髓瘤祖細胞的作用機制也可謂十分新穎。