近日，F(xiàn)DA發(fā)布了2021年度的新藥審批報告。盡管仍舊處于新冠漩渦，但FDA在新藥審評數(shù)量以及質(zhì)量上還是交出了一份差強人意的答卷。50款新藥，比起去年稍有回落，但從歷史數(shù)據(jù)看也可以位列三甲。

       圖片來源：FDA 2021年度審評報告

       在這份年度報告中，F(xiàn)DA并沒有刻意提及新冠對其造成的影響，也沒有具體闡述FDA在新冠所做審評藥物方面貢獻值。拋開今年FDA批準的默沙東（MSD）口服新冠藥物Molnupiravir以及輝瑞Paxlovid的兩款EUA申請之外，在審評報告中，F(xiàn)DA也闡述了本年度最重要的事件之一——正式批準了輝瑞/BioNtech的新冠**COMIRNATY，作為抗擊新冠的重要里程碑事件。

       無巧不成書，在FDA公開這份KPI之際，美國本土疫情又迎來了新一輪的爆發(fā)點——單日確診人數(shù)突破百萬大關。在過去的一周美國通報新增確診病例高達491萬例，隨著奧密克戎引發(fā)的病例激增，作為橋頭堡的FDA顯然也會壓力陡增，也讓這份KPI顯得有些雞肋。

       除此之外，F(xiàn)DA在上年度批準了Biogen（渤?。┖托l(wèi)材的抗淀粉樣蛋白β抗體Aducanumab（Aduhelm），作為可能數(shù)十年最 具爭議的藥物之一，F(xiàn)DA此舉也讓其再次處于爭議的風口浪尖，而爭議之后更是留下了一地雞毛，關于該藥物此后發(fā)生的一系列狗血事件也一時間讓人難以捉摸。

       但盡管飽受上述事件的爭議，但作為毋庸置疑的全球醫(yī)藥監(jiān)管標桿，也作為眾多創(chuàng)新型醫(yī)藥公司的審判官，F(xiàn)DA在新藥審評上還是保證了一如既往的高質(zhì)量，27款“first-in-class”療法在上一年度獲批，占比高達54%。除此之外，不論是目前炙手可熱的單抗被視為下一代治療革命的CAR-T、ADC還是小核酸藥物，也都在上一年度有所斬獲。

       質(zhì)疑、爭議、謾罵、期待、希望，用于總結上一年度FDA的工作再貼切不過，在全球范圍內(nèi)或許也很難再找出一家如FDA一般，擁有世界 級權威和聲望的同時，質(zhì)疑與謾罵纏身的公權機構了。

       所以FDA的2021，我們見證了哪些歷史，又能得到哪些啟示，值得深思。

       1狗血劇情

       如果說FDA在去年6月7日宣布正式加速批準Aduhelm將其推向了風口浪尖，那么接下來圍繞該藥物發(fā)生的一切就像是電視劇里上演的一系列狗血劇情。

       首先是在Aduhelm獲批的短短一個月內(nèi)，F(xiàn)DA就宣布限制了其標簽適用范圍，和之前適用于治療不同病情的阿爾茨海默病相比，Aduhelm被限制用于治療輕度或早期患者。

       要知道，獲批新藥的藥品標簽發(fā)生徹底改變的現(xiàn)象十分少見，尤其是在藥物剛剛獲批后的幾周內(nèi)，F(xiàn)DA此舉也在一定程度上是對自己的打臉。

       這也拉開了近半年多狗血劇情的帷幕，對Aduhelm進行的兩項3期隨機對照臨床試驗中，除了自相矛盾的有效性數(shù)據(jù)，不良事件也成了當時爭議焦點，在這兩項試驗的大劑量Aduhelm中，約有40%的受試者發(fā)生血管源性腦水腫和腦皮層微出血，而安慰劑組只有10%。這一并發(fā)癥在試驗中得到了安全控制，但也引起了對真實世界安全性的擔憂。

       Aduhelm不良反應事件匯總

       隨后在9月底，F(xiàn)DA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）就記錄到一例75歲患者接受Aduhelm治療后死亡，其被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）。ARIA是Aduhelm以及其他類似抗體藥物的已知副作用，這些藥物針對大腦中的**淀粉樣斑塊。ARIA的風險與模糊的臨床試驗療效數(shù)據(jù)是批評者反對FDA加速批準Aduhelm的關鍵原因。

       Aduhelm在歐洲就沒這么好運了，EMA的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）在第一時間直接拒絕批準了其上市申請，給出的理由包括了此前FDA批準時飽受爭議的所有點——充滿矛盾的兩項3期試驗數(shù)據(jù)以及存疑的安全性數(shù)據(jù)，每一條都仿佛在背刺FDA當時做出的決定是多么難以讓人理解。

       而市場端也堅決不買帳，多個醫(yī)院的醫(yī)生拒絕開處方并聯(lián)名抵制，再加上時不時又會有專家跳出來呼吁下架，Aduhelm的開發(fā)商渤健的日子絕不好過，裁員也好，降價也罷，都沒有一掃其銷售頹勢，在上市的第一個季度內(nèi)，Aduhelm的銷售額僅僅為30萬美元，遠低于之前預測的1400萬美元，這也為這場狗血劇情又添上了濃墨重彩的一筆。

       2Biotech財富生死簿

       作為全球最富庶醫(yī)藥市場的美國藥物上市的裁判，F(xiàn)DA掌握著一款藥物的生死，換句話說，藥企作為藥物的直接受益者，F(xiàn)DA無疑也掌握著藥企的財富生死簿。

       在信息轉播速度高度發(fā)達的今天，在過去的2021年，這句話無疑得到了進一步的印證，尤其是對于Biotech而言。

       打開FDA在2021年批準的全部新藥榜單不難看出，除了耳熟能詳?shù)妮x瑞、MSD、GSK、AZ等一眾老牌MNC，Biotech們一共貢獻出了超過30款新藥，占比高達60%，以Aurinia、Aveo、Leo等生力軍更是迎來了屬于自己的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。

       這倒也是符合目前的新藥研發(fā)趨勢，在交易、資本建設和監(jiān)管批準的高度集中時期之后，中小型Biotech現(xiàn)在正面臨后新冠時代的全新挑戰(zhàn)和大把機會。從數(shù)據(jù)也不難看出全球的Biotech公司正處在高速發(fā)展的快速道路上，在2018年前在正在進行的8000多個活躍臨床項目中，其中就有約84%來自小型或中型申辦方。

       Biotech們的主要賽道主要集中在免疫腫瘤學、罕見病以及**類疾病，新興細胞與基因療法也眾多出自Biotech之手，這對FDA來說也提出了不小的監(jiān)管以及審評挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示，新興療法在臨床試驗后的平均批準幾率已經(jīng)低于10%，Biotech的成功率略高一些，約為17%。

       而這不足五分之一的成功率，是Biotech對自身命運的一次豪賭，也是其與FDA的正面博弈。

       美國歷史上能夠從Biotech如何成長為Big pharma的企業(yè)其實是鳳毛麟角，只有Amgen（安進）和Biogen（渤?。┩瓿闪巳A麗轉身，如果不是后面上演的狗血劇情，在Aduhelm獲批的當天，Biogen股價在復牌后直線拉升，漲幅一度高達60%，收盤價漲幅38%，市值達到600億美元，猛漲160億美元。

       這就是FDA批準新藥的巨大魔力，一旦Biotech的新藥上市申請獲批，手握一兩款商業(yè)化產(chǎn)品，無論是完成IPO上市進一步提升市值，抑或是完成自我升級同Bigpharma商業(yè)化合作，都會擁有十足的底氣，手握現(xiàn)金流才是發(fā)展的硬道理，從新冠疫情中脫穎而出的Moderna、科興中維、BioNtech都足以印證這一點。

       但畢竟成功的概率甚小，有很多Biotech在經(jīng)歷過千軍萬馬過獨木橋的艱難險阻之后，仍舊倒在了臨門一腳上，被FDA下了死亡通牒。

       上一年度最受人關注的萬春醫(yī)藥就遭遇了厄運，2021年12月1日，萬春醫(yī)藥宣布收到FDA關于新藥上市申請的完整回復函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對公司新藥普那布林申請的審查，但不能以目前的形式批準普那布林，要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分證據(jù)來支持新藥獲批。

圖片來自萬春醫(yī)藥官網(wǎng)公告

       消息一出，萬春醫(yī)藥股價暴跌61%，市值僅剩1.93億美元，而這一頹勢一直持續(xù)到了2022年，first-in-class藥物開發(fā)本就充滿艱辛，未來萬春醫(yī)藥將如何應對也值得所有人期待。

       3將迎更多中國面孔

       和FDA監(jiān)管的美國市場一片欣欣向榮相比，大洋彼岸的國內(nèi)創(chuàng)新藥市場則多了幾分荒涼。

       醫(yī)保談判各種上熱搜固然贏得了社會各界的一眾叫好，但其卻極大程度上壓縮了創(chuàng)新藥的利潤空間和市場前景。PD-1藥物價格跌入谷底固然極大提高了患者用藥可及性，但也引發(fā)官方和資本市場釋放靶點開發(fā)同質(zhì)化嚴重的消極信號。除了PD-1之外，CAR-T、ADC等藥物以及Claudin18.2、CD47等靶點均有此趨勢，內(nèi)卷成了當下關于創(chuàng)新藥的最熱門詞匯。

       如何破除內(nèi)卷？除了尋求差異化之外，唯有出海才可以殺出重圍成為了眾多國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的共識。而作為行業(yè)毋庸置疑的標桿以及創(chuàng)新藥的商業(yè)沃土，F(xiàn)DA監(jiān)管下的美國市場自然成為了出海第一站。

       但出海之路，也暫時比想象的艱難了一些。

       2021年11月，傳奇生物發(fā)布公告稱，收到美國FDA通知其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽（Cilta-cel）在美國PDUFA的審批期限將由原定的2021年11月延期至2022年2月28日。據(jù)其釋放的信號可知，F(xiàn)DA此次延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，換句話說，Cilta-cel的臨床試驗結果在FDA的認可度還是沒問題的，在此也可以對進入美國市場的首 個中國自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品有更多的期待。

       接下來的萬春醫(yī)藥和開拓藥業(yè)就接連遭遇了厄運。先是2021年12月，F(xiàn)DA拒絕批準普那布林上市要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分證據(jù)支持重度中性粒細胞減少癥（CIN）適應癥的獲批，緊接著開拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療新冠美國三期臨床中期分析數(shù)據(jù)未達到主要終點，后續(xù)將調(diào)整入組標準為高風險患者人群，消息一出開拓藥業(yè)股價下跌超過60%。

       接下來就是萬眾期待的幾大PD-1藥物，關于PD-1的分析可能三天三夜也難以描述完全，但在今年3月，進度最快的信達就將迎來第一輪FDA大考。

       從表面上看，目前FDA已經(jīng)批準了8款類似藥物，光是從藥品本身審評角度而言并不算新，預計技術審評難度也不算太大，但和其他幾款PD-1藥物不同的是，信達本次BLA申請主要是依靠中國臨床數(shù)據(jù)進行的。

       不久前，美國FDA專家Pazduer博士又在會議上表示，新藥獲批僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。他的觀點被解讀成FDA可能會對臨床數(shù)據(jù)完全來自中國的新藥收緊審核。

圖片來源：Evaluate以及藥智數(shù)據(jù)

       由上表也可以看出，幾家中國藥企采用的申報方式以及申報適應癥都各不相同，信達采取的是正常的BLA申請，在PDUFA日起生效之前會和FDA召開專家咨詢委員會，目前就信達釋放出來的信號還是較為積極的?？捣?正大天晴是兩家國內(nèi)明星藥企聯(lián)合，采用的是RTOR（實時腫瘤審評）申報BLA上市，這也是目前FDA藥物審評通道中最快的，但其主要也是基于國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，因此也有和信達一樣的問題。君實因為就特瑞普利單抗申請了包括突破性療法、優(yōu)先審評等通道，因此可以滾動進行上市申報。盡管百濟神州在速度上較慢，但因為關鍵支持試驗為全球global 3期，所以在理論上是有彎道超車的希望的。

       內(nèi)卷也好，me-too藥物扎堆也罷，還是有越來越多的藥企選擇走出舒適圈，而今年的重要性對于國內(nèi)藥企來說也是不言而喻的，真正的創(chuàng)新藥國際化第一場大考，也正在等待FDA的最終審判。

       4道阻且艱

       除了要幫助解決棘手的疫情以及面對更多來自中國的新面孔以外，相信再度出馬的Rob Califf和他率領的FDA在2022年也不會特別輕松。

       FDA在1992年創(chuàng)立的加速批準審評計劃在過去的一年又再度成為了眾矢之的。其實加速審評的最初目的是根據(jù)經(jīng)過驗證的預測臨床獲益的替代終點或中間臨床終點，加快用于治療未竟醫(yī)療需求的嚴重疾病的藥物的批準，其出發(fā)點是遵循了FDA解決未滿足臨床需求的原則。

       但在去年卻有些事與愿違，此前一項研究中就聲明FDA之前通過使用替代終點的加速審批程序批準的癌癥藥中，只有20%最終在后來的確證性試驗中提高了總生存率。換句話說，盡管加速審評提升了藥物可及性，但從很大程度上也浪費了時間以及社會資源。

       不巧的是，PD-1正是這一制度的最 大受益者，上一年度FDA批準的Jemperli也屬于加速批準，2015年以來，獲得加速批準的PD-1/L1藥物占了獲得加速審批癌癥藥物的一半。

       可能FDA也意識到了這一點，并對PD-1進行了秋后算賬，有10個根據(jù)應答率獲得加速批準四款PD-1/L1藥物在上市后的驗證性臨床研究都沒能都未能擊敗標準療法，因此BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康等公司紛紛開始自愿撤回了各自PD-1/PD-L1抗體未能通過的驗證性臨床試驗的適應癥。

       盡管FDA已經(jīng)通過各種途徑表示在今后會對藥物加速批準后驗證性臨床研究更加嚴格，但還是經(jīng)受了各類質(zhì)疑，最近獲得廣泛支持的觀點指出FDA 應該把最終確定驗證性試驗的方案作為加速批準的條件之一，而負面的驗證性試驗數(shù)據(jù)將自動觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。

       FDA需要對加速批準審評制度進行重塑嗎？這又是一個老生常談的問題。

       除了美國國內(nèi)審評積壓和審查策略需要改進外，美國FDA對海外市場的監(jiān)管困境也亟須解決。隨著產(chǎn)品復雜程度越來越大，新興細胞基因產(chǎn)品監(jiān)管也面臨著各種問題，2022年FDA在海外面臨的問題仍然難以克服。

       盡管在疫情期間FDA接連發(fā)布了對海外市場的監(jiān)管相關指南，并采用數(shù)字技術和遠程工具結合的方式進行遠程監(jiān)管，此外其也釋放出會逐步恢復境外現(xiàn)場檢查的信號，但隨著美國疫情的進一步爆發(fā)，這個問題又成了一個未知數(shù)。不能派人親自檢查，監(jiān)管進度以及數(shù)據(jù)真實性必然會造成相關影響，引發(fā)出的信任危機也難以忽略。

       此外，去年爆火的美劇成癮劑量直接揭示了FDA之前對阿 片類藥物奧施康定的審評丑聞，而目前盡管FDA加大了管控力度，但仍然有些于事無補，據(jù)報道從疫情開始的2020年4月到2021年4月，阿 片類藥物又奪去了超過10萬人的生命，F(xiàn)DA作為監(jiān)管者自然也是難辭其咎。

       盡管面對著重重壓力，但2022年，F(xiàn)DA審評江湖的故事，仍在繼續(xù)……

       參考資料：

       1.FDA 2021年年度藥物審評報告；

       2.The Future of Emerging Biopharma and Biotech-Almac;

       3.2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

       4.Op-ed: 5 unsettled issues a Califf-run FDA will need to tackle in 2022 and beyond

       US FDA’s 2021 Novel Approvals: A Closer Look

       5.Pharmas on One Page With Action Plan to Solve COVID-19 Together. BioCentury. Published 2020. Accessed April 26, 2021