近日，西比曼生物科技宣布，F(xiàn)DA授予公司細(xì)胞治療產(chǎn)品C-CAR039再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格和快速通道（FT）資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。C-CAR039是一種新型第二代4-1BB雙靶點(diǎn)CAR-T，同時(shí)作用于CD19和CD20雙靶點(diǎn)，可以在體內(nèi)和體外有效清除CD19/CD20單陽(yáng)性或雙陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。

       目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)5款CAR-T細(xì)胞療法上市，NMPA批準(zhǔn)2款CAR-T細(xì)胞療法上市，上市的CAR-T細(xì)胞療法均為單靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法，尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法獲批上市。但考慮到惡性腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)單一靶點(diǎn)的CAR-T療法可能無(wú)法表現(xiàn)出足夠的治療效果，因此研究人員將目光投向了雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法，這與雙抗的誕生有異曲同工之妙。

       雙靶點(diǎn)CAR-T概述

       在國(guó)內(nèi)癌癥患者人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)及支付能力不斷提升的背景下，CAR-T細(xì)胞療法憑借其療效優(yōu)勢(shì)被寄予厚望。從機(jī)制的角度，CAR-T產(chǎn)品可以以非MHC限制性的方式識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，靶向性克服免疫逃逸，因此療效有望超越單抗、雙抗、ADC等產(chǎn)品。據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，2022年中國(guó)CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到15億元，到2024年有望增長(zhǎng)至53億元，到2030年有望實(shí)現(xiàn)239億元的市場(chǎng)規(guī)模。

       圖：中國(guó)CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)的預(yù)測(cè)市場(chǎng)規(guī)模 （十億元）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文

       盡管單靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品目前在臨床研究中已顯示出良好的療效，但仍有部分患者在接受CAR-T治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，有觀點(diǎn)認(rèn)為疾病的進(jìn)展或復(fù)發(fā)的根本原因在于腫瘤細(xì)胞表面特定靶點(diǎn)的丟失或表達(dá)的減少。因此通過(guò)增加一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，即同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或抗原的不同表位，雙特異性靶點(diǎn)CAR-T有望提升治療的特異性，更加準(zhǔn)確地靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶**，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷**。

       雙靶點(diǎn)CAR-T布局

       盡管目前全球尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T獲批上市，但一批企業(yè)對(duì)雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品寄予厚望。從靶點(diǎn)的選擇上，CD19×CD22 CAR-T是關(guān)注度最高的靶點(diǎn)組合，馴鹿醫(yī)療、恒潤(rùn)達(dá)生、森朗生物等企業(yè)深耕于此，傳奇生物還布局了獨(dú)有的CD19×CD20×CD22三靶點(diǎn)產(chǎn)品；此外，CD19×BCMA CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)浪潮亦此起彼伏，吸引了一批國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)布局。

       （1）CD19×CD22 CAR-T：CD19和CD22均特異性表達(dá)于多種B細(xì)胞腫瘤表面。目前，全球已有多款CD19 CAR-T獲批上市，但有研究發(fā)現(xiàn)部分B細(xì)胞腫瘤患者接受了CD19 CAR-T治療后仍會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。原因在于一些原本表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞面對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的威脅時(shí)，會(huì)轉(zhuǎn)而表達(dá)CD22蛋白，以逃避攻擊。因此，采用CD19和CD22復(fù)合靶向CAR-T療法，理論上可降低治療后單個(gè)靶點(diǎn)的丟失導(dǎo)致腫瘤治療逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低疾病復(fù)發(fā)。

       馴鹿醫(yī)療的CT120為一款靶向CD19和CD22的全人源自體嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液，該產(chǎn)品的CAR分子胞外結(jié)構(gòu)域包含能特異性結(jié)合CD19和CD22的兩段全人源scFv序列，通過(guò)識(shí)別表達(dá)CD19和/或CD22的腫瘤細(xì)胞以減少靶抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞逃逸。2021年11月，F(xiàn)DA授予CT120孤兒藥資格認(rèn)定，未來(lái)CT120將享有的優(yōu)惠政策包括FDA對(duì)臨床研究的支持、注冊(cè)費(fèi)用的減免，以及FDA批準(zhǔn)上市后在美國(guó)的七年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

       恒潤(rùn)達(dá)生的抗人CD19-CD22 T細(xì)胞注射液是一種針對(duì)CD19-CD22靶點(diǎn)的基因工程修飾的自體CAR-T細(xì)胞制品，其作用機(jī)理是經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體體外基因工程修飾，使得T細(xì)胞攜帶CAR元件。這一元件使得T細(xì)胞表面表達(dá)抗CD19和CD22抗體，能特異性地識(shí)別B細(xì)胞表面的CD19和CD22分子，與之結(jié)合進(jìn)而激活活化信號(hào)，由此對(duì)表達(dá)CD19/CD22的細(xì)胞發(fā)揮靶向殺傷作用。2021年1月，抗人CD19-CD22 T細(xì)胞注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ皆S可，用于治療B-ALL。

       （2）CD19×BCMA CAR-T：BCMA是多發(fā)性骨髓瘤的有效治療靶標(biāo)，目前，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已獲批上市。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管CD19在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)低表達(dá)，但在多發(fā)性骨髓瘤祖細(xì)胞中，CD19呈現(xiàn)高表達(dá)。因此，靶向CD19和BCMA有望增強(qiáng)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的清除。

       亙喜生物的GC012F是基于FasTCAR平臺(tái)開(kāi)發(fā)的靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細(xì)胞療法，適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤，目前處于臨床Ⅰ期。在2021 ASCO上，亙喜生物公布了GC012FⅠ期長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)，GC012F在19例受試者中實(shí)現(xiàn)了94.7%的ORR，sCR達(dá)84.2%，mDoR未達(dá)到。安全性方面，3級(jí)及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為10.5%，未觀察到神經(jīng)**。

       圖：GC012F結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：亙喜生物

       （3）CD19×CD20 CAR-T：CD19抗原丟失引起的復(fù)發(fā)是CD19靶向CAR-T療法治療的一個(gè)挑戰(zhàn)。這些患者普遍預(yù)后較差，有很高的未滿足醫(yī)療需求。CD20是治療B-NHL的一個(gè)有效靶標(biāo)，已在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。因此，靶向CD19及CD20的CAR-T細(xì)胞療法有望提升對(duì)B-NHL的治療效果。

       西比曼生物的C-CAR039是一款CD19/CD20雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，目前處于臨床Ⅰ期。在2021 ASCO上，西比曼公布了C-CAR039用于治療r/r B-NHL的Ⅰ期早期臨床數(shù)據(jù)，28名患者實(shí)現(xiàn)了92.6%的客觀緩解率，其中CR達(dá)85.2%。安全性方面，僅1例患者發(fā)生了3級(jí)CRS，未發(fā)生3級(jí)及以上免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征（ICANS）。

       （4）CD33×CLL1 CAR-T：C-型凝集素樣分子1（CLL1）在正常造血干細(xì)胞（HSC）中不表達(dá)，但在急性髓性白血病（AML）細(xì)胞和白血病干細(xì)胞（LSCs）上高表達(dá)，與AML的復(fù)發(fā)關(guān)系密切。CD33在AML細(xì)胞中高表達(dá)，靶向CD33的ADC藥物Mylotarg已獲批上市。

       成都總醫(yī)院的劉芳教授在2018年EHA和2019年ASH 上分別了一款CLL1×CD33 CAR-T療法的臨床前及Ⅰ期早期研究數(shù)據(jù)。截至2019年底，劉芳主任團(tuán)隊(duì)完成9例患者的CLL1-CD33 CAR-T細(xì)胞治療，其中7位實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）。安全性方面，8例患者出現(xiàn)了CRS，但經(jīng)過(guò)積極的治療和用藥，所有患者的并發(fā)癥都得到了有效的控制，沒(méi)有一例患者因此而死亡。

       小結(jié)

       盡管目前全球尚無(wú)雙靶點(diǎn)CAR-T獲批上市，但一批企業(yè)對(duì)雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品寄予厚望，包括傳奇生物、亙喜生物、馴鹿醫(yī)療等。從臨床階段的角度，目前絕大多數(shù)雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法仍處于臨床早期。從臨床數(shù)據(jù)的角度，雙靶點(diǎn)CAR-T療法已展現(xiàn)出積極的療效和安全性數(shù)據(jù)，西比曼生物的C-CAR039獲FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格和快速通道（FT）資格、馴鹿醫(yī)療的CT120獲FDA孤兒藥資格認(rèn)定。衷心祝愿相關(guān)企業(yè)再接再厲，憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)快速推進(jìn)雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)，為晚期血液腫瘤患者提供新的治療手段。