提到復(fù)星醫(yī)藥，多數(shù)人第一反應(yīng)復(fù)星醫(yī)藥是“披著醫(yī)藥企業(yè)外衣的投資公司”；卻很少有人第一時(shí)間想到他的研發(fā)能力。在2021年恒瑞醫(yī)藥從閉門(mén)專心自主研發(fā)轉(zhuǎn)向“自研+BD”雙驅(qū)動(dòng)模式后，有網(wǎng)友調(diào)侃恒瑞越來(lái)越復(fù)星化。實(shí)則，復(fù)星醫(yī)藥被“輕視”了。

       近年來(lái)復(fù)星醫(yī)藥不斷在研發(fā)上加大投入，逐步從仿制藥公司向創(chuàng)新藥公司邁進(jìn)。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)與復(fù)星醫(yī)藥企業(yè)公告梳理，復(fù)星醫(yī)藥不包括18項(xiàng)自研生物類型藥在內(nèi)，自研小分子創(chuàng)新藥、自研生物創(chuàng)新藥、以及許可引進(jìn)創(chuàng)新藥累積有70余個(gè)主要項(xiàng)目在研，并分別處于不同研發(fā)階段。

       自研小分子創(chuàng)新藥18項(xiàng)在研

       2款進(jìn)入臨床III期，1款被終止研發(fā)

       首先來(lái)看復(fù)星醫(yī)藥自研小分子創(chuàng)新藥，累計(jì)有18項(xiàng)（16個(gè)產(chǎn)品），覆蓋抗腫瘤、消化代謝等領(lǐng)域。其中進(jìn)展快的為SAF-189與FCN-437c，目前兩款藥物皆已進(jìn)入III期臨床。

       表1：復(fù)星醫(yī)藥自研小分子創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)財(cái)報(bào)，藥智網(wǎng)整理

       SAF-189s（丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊）是第二代ALK/ROS1的抑制劑。由復(fù)星醫(yī)藥控股子公司重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所共同進(jìn)行臨床前研究，并獨(dú)家許可江蘇萬(wàn)邦就該新藥于中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行獨(dú)家開(kāi)發(fā)（包括但不限于臨床試驗(yàn)、上市注冊(cè)等）和商業(yè)化。

       臨床前研究表明，SAF-189s能夠明顯抑制ALK激酶活性，在ALK陽(yáng)性肺癌、淋巴瘤中，顯示了極強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性。在一項(xiàng)I/II期研究中顯示DCR（疾病控制率）達(dá)到了100%，ORR（客觀緩解率）達(dá)到了81.8%。而對(duì)于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR也能達(dá)到83.3%，副作用安全可控。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)查詢，目前我國(guó)有約136項(xiàng)關(guān)于ALK抑制劑的臨床試驗(yàn)研究。SAF-189s是繼貝達(dá)藥業(yè)的鹽酸恩沙替尼膠囊后研究進(jìn)展最快的。

       FCN-437c是一種口服、強(qiáng)效的CDK4/6雙重抑制劑。擬主要用于晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括HR+、HER2－的晚期乳腺癌）治療。由復(fù)星醫(yī)藥控股子公司重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥進(jìn)行臨床前研究，并獨(dú)家許可奧鴻藥業(yè)就該新藥于中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行開(kāi)發(fā)（包括但不限于臨床試驗(yàn)、上市注冊(cè)等）和商業(yè)化。

       目前FCN-437c有4項(xiàng)臨床研究開(kāi)展，包括在美國(guó)晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的1期臨床研究FCN-437c-001，以及中國(guó)的3項(xiàng)研究，其中進(jìn)展最快的為聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2－乳腺癌，已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。

       此外，值得提及的，2021年12月復(fù)星醫(yī)藥終止了萬(wàn)格列凈片臨床研究。萬(wàn)格列凈片為SGLT-2抑制劑，擬主要用于II型糖尿病的治療。根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公告信息，該新藥目前尚處于I期臨床試驗(yàn)階段，而國(guó)內(nèi)外均已有多款SGLT-2抑制劑上市、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已相對(duì)激烈。為合理配置研發(fā)資源、聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目，復(fù)星醫(yī)藥子公司江蘇萬(wàn)邦決定終止該新藥的臨床試驗(yàn)及后續(xù)開(kāi)發(fā)。

       自研生物創(chuàng)新藥21項(xiàng)在研

       HLX10（斯魯利單抗）即將重磅來(lái)襲

       隨著生物創(chuàng)新藥全球研發(fā)熱度不斷高漲，良好的療效以及非常被看好的市場(chǎng)前景。各大企業(yè)不斷爭(zhēng)相布局，復(fù)星醫(yī)藥作為國(guó)內(nèi)巨頭企業(yè)之一，當(dāng)仁不讓。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前復(fù)星醫(yī)藥自研生物創(chuàng)新藥共有21項(xiàng)，其中80%為抗腫瘤新藥。其中進(jìn)展最快也是適應(yīng)癥最多的為HLX10。

       表2：復(fù)星醫(yī)藥自研生物創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)財(cái)報(bào)，藥智網(wǎng)整理

       HLX10是復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的重組抗PD-1人源化單克隆抗體，可聯(lián)合其他產(chǎn)品開(kāi)展免疫聯(lián)合療法，廣泛用于實(shí)體瘤和慢性B型肝炎（即慢性乙型肝炎）治療。其針對(duì)局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）、非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、胃癌等癌種的臨床研究已進(jìn)展至3期研究階段。

       值得提及的是其治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實(shí)體瘤適應(yīng)癥上市注冊(cè)申請(qǐng)（NDA），已于2021年4月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理；并納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，不出意外，2022年有望獲批，且有潛力成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)治療MSI-H實(shí)體瘤的PD-1單抗。

       自研生物類似藥14項(xiàng)

       50%為單抗生物藥

       提及復(fù)星醫(yī)藥的PD-1單抗，不由想到自于復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖的漢利康（利妥昔單抗），2019年作為中國(guó) 第 一個(gè)生物類似藥上市，打破了國(guó)內(nèi)生物藥市場(chǎng)的格局。2021年上半年累計(jì)實(shí)現(xiàn)收入7.24億元，同比增長(zhǎng)223.21%。

       繼漢利康后，復(fù)宏漢霖逐漸迎來(lái)單抗生物類藥收獲期，2020年相繼獲批漢曲優(yōu)（曲妥珠單抗）、與漢達(dá)遠(yuǎn)（阿達(dá)木單抗）；2021年12月其第四款單抗生物藥漢貝泰（貝伐珠單抗）獲批上市的，成為中國(guó)單抗類似藥上市品種最多的企業(yè)之一。

       值得提及的是，截至目前復(fù)星醫(yī)藥還有14項(xiàng)生物類似藥項(xiàng)目在研，其中單抗生物類藥占50%。且HLX04（重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液）新報(bào)任務(wù)又處于上市申請(qǐng)階段。

       表3：復(fù)星醫(yī)藥生物類似藥研發(fā)進(jìn)展

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       HLX04為貝伐珠單抗生物類似藥通過(guò)特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），HLX04可阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成，進(jìn)而防止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

       公開(kāi)資料顯示，為區(qū)別于目前國(guó)內(nèi)已上市的貝伐珠單抗生物類似藥，HLX04在臨床安全有效性III期比對(duì)研究的設(shè)計(jì)上選擇了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，成為國(guó)內(nèi)目前唯一擁有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床數(shù)據(jù)的貝伐珠單抗生物類似藥。

       2020年9月，NMPA正式受理HLX04用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌治療的上市申請(qǐng)，2021年12月獲批上市，成為復(fù)星醫(yī)藥第四款獲批上市的單抗生物藥。與此同時(shí)，2021年新報(bào)上市任務(wù)獲NMPA受理。

       許可引進(jìn)創(chuàng)新藥13項(xiàng)

       復(fù)必泰何時(shí)能內(nèi)陸上市？

       當(dāng)然，復(fù)星醫(yī)藥一直以來(lái)以“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”而出名，除自主研發(fā)的創(chuàng)新藥以及生物類似藥外。引進(jìn)的一批重磅創(chuàng)新藥一直也是大眾關(guān)注的焦點(diǎn)。

       最吸人研究的，無(wú)疑是公認(rèn)目前為止，新冠**技術(shù)研發(fā)最難的mRNA**復(fù)必泰與CAR-T細(xì)胞療法阿基倫賽注射液。

       其中，復(fù)必泰是在新冠疫情暴發(fā)后，為應(yīng)對(duì)疫情，復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech合作，推進(jìn)mRNA**在中國(guó)的開(kāi)發(fā)。目前，BNT162b2**（復(fù)必泰）已在中國(guó)香港獲緊急使用，在內(nèi)陸的2期臨床橋接試驗(yàn)正在開(kāi)展，目前內(nèi)陸已有5款上市，不知何時(shí)復(fù)必泰成功登陸？如若國(guó)內(nèi)獲批會(huì)不會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)其他幾款新冠**帶來(lái)沖擊？值得深思與期盼。

       阿基利侖賽注射液2021年復(fù)星醫(yī)藥子公司復(fù)星凱特獲批的阿基利侖賽注射液，為中國(guó)首 款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，開(kāi)啟了中國(guó)免疫細(xì)胞治療的全新時(shí)代。不過(guò)值得注意的是，其高昂的價(jià)格（120萬(wàn)元一針），以及2021年醫(yī)保談判無(wú)緣入醫(yī)保，使得多數(shù)患者望而止步。這為其商業(yè)化打開(kāi)市場(chǎng)帶來(lái)一定的阻力，不過(guò)在抗腫瘤用藥臨床需缺的當(dāng)下，未來(lái)前景依然值得憧憬。

       另值得提及的是，包括BNT162b2**（復(fù)必泰）在內(nèi)，復(fù)星醫(yī)藥共有13項(xiàng)許可引進(jìn)創(chuàng)新藥在研，其中已有5項(xiàng)進(jìn)去臨床三期，如若順利，又將成為復(fù)星醫(yī)藥起航路上的重要引擎。

       表4：復(fù)星醫(yī)藥許可引進(jìn)創(chuàng)新藥

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       結(jié)語(yǔ)

       從仿制藥到小分子、大分子創(chuàng)新藥，再到mRNA**和CAR-T細(xì)胞療法；復(fù)星醫(yī)藥皆有布局，且布局十分精妙?？傮w而言只要有前途的東西，復(fù)星都有布局。

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       另值得提及的是復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)投入是除百濟(jì)和恒瑞外，中國(guó)第三多的企業(yè)，據(jù)財(cái)報(bào)顯示2021年前三季度，復(fù)星研發(fā)投入31.51億，同比增長(zhǎng)15.46%。并不斷擴(kuò)大原創(chuàng)項(xiàng)目，力爭(zhēng)管線規(guī)模進(jìn)入世界創(chuàng)新型制藥企業(yè)領(lǐng) 先之列?；蛟S從仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型成生物藥創(chuàng)新巨頭企業(yè)也是指日可待！