目前，EMs新藥的主要開發(fā)方向集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，如艾伯維Elagolix、輝瑞Relugolix等。此外，涉足女性健康領域的代表企業(yè)還有拜耳和歐加隆。
女性健康與其他疾病領域相比，受到的關注和投入的研發(fā)要少得多，經(jīng)常成為制藥公司撤資的領域。目前，仍有大量未滿足的臨床需求，特別是女性慢性疾病。
子宮內膜異位癥（EMs）是指本該生長在子宮腔內的內膜細胞，由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通，使得內膜細胞可經(jīng)由輸卵管進入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長而造成的疾病。這是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，其發(fā)生率達10.0%，且呈明顯上升趨勢。主要癥狀包括嚴重的月經(jīng)痙攣、性 交疼痛、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，對女性患者的情緒和整體生活質量造成嚴重損害。在全球有多達1.76億女性遭受EMs困擾。
在臨床上，治療目標為更好的控制疼痛從而減少手術干預（例如，剖腹手術或腹腔鏡手術）的次數(shù)，主要通過口服避孕藥、非甾體類抗炎藥、阿 片類藥物、促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑進行控制疼痛。
01 GnRH 拮抗劑競爭
目前EMs新藥的主要開發(fā)方向還是集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，艾伯維的Elagolix是首 個用于中重度子宮內膜異位癥的GnRH拮抗劑，于2018年上市。GnRH拮抗劑通過結合和阻斷腦垂體中的GnRH受體，減少卵巢的雌激素生成，減少因雌激素刺激而造成的子宮肌瘤和子宮內膜異位癥生長；此外，還能夠抑制刺激前列腺癌生長的睪丸睪酮的生成。目前GnRH拮抗劑均有在子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和前列腺癌的批準。
Elagolix是艾伯維目前其女性健康領域的主力產(chǎn)品之一，同時，還有另一款產(chǎn)品Oriahnn膠囊（由Elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮組成）已于2020年5月獲得FDA批準。2021年艾伯維全年營收561.97億美元，Elagolix/Oriahnn的銷售額為1.45美元，同比增長16.7%。
在GnRH拮抗劑領域最 大的競爭來自于另外兩個GnRH拮抗劑，輝瑞的Relugolix和ObsEva公司的linzagolix。Relugolix是第一個用于治療成人晚期前列腺癌的GnRH受體拮抗劑，于2020年12月22日獲批。2020年12月，輝瑞宣布和Myovant公司合作共同開發(fā)，Myovant將獲得高達42億美元付款，包括6.5億美元的前期付款。
目前，relugolix 40mg聯(lián)合雌二醇1.0mg和乙酸炔諾酮0.5mg用于治療子宮內膜異位癥已經(jīng)遞交上市申請，基于SPIRIT 1和2試驗結果，F(xiàn)DA的PDUFA目標審評日期為 2022年5月6日。
ObsEva公司的linzagolix最近備受關注，最新公布的III期試驗結果顯示，200mg QD+激素加回療法（ABT）組在共同主要終點為3個月時患者痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔疼痛改善，均相對于安慰劑組達到顯著效果。
三個GnRH 拮抗劑用于EMs試驗結果
三個GnRH拮抗劑目前沒有進行頭對頭的試驗，在橫向對比中，三個藥物在高劑量組療效相當，但由于Relugolix和Linzagolix均有與激素聯(lián)合治療，骨密度降低風險相對減少。Elagolix的高劑量僅限于六個月的使用，這也限制了這一慢性病患者的使用時間，因此，EMs患者需要新的有效且不影響全身激素水平的子宮內膜異位癥長期治療方案。
02 拜耳探索非激素相關靶點
除了艾伯維和輝瑞以GnRH抑制劑進入女性健康治療領域外，拜耳無疑是目前女性健康領域的領導者，目前主要已經(jīng)上市的產(chǎn)品為Visanne（dienogest），是一款選擇性孕激素受體激動劑。2012年10月，拜耳和Evotec結成戰(zhàn)略研究聯(lián)盟，目標是在5年內確定3種用于非性激素治療子宮內膜異位癥的小分子臨床候選藥物。
目前進展最快的是P2X3受體拮抗劑——Eliapixant。P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化（hyper-sensitization）有關。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應可引起過度、持續(xù)和頻繁地咳嗽。
此外P2X3受體還特異性表達在初級感受神經(jīng)元上，其高表達和激活可以導致慢性疼痛模型動物的痛覺敏化，對生理性和病理性痛覺調節(jié)產(chǎn)生變化。在患有子宮內膜異位癥的女性中，異位子宮內膜中P2X3受體的表達升高。P2X3受體拮抗劑的遞送減少了外周痛覺。并且對外周疼痛的作用也轉化為子宮內膜異位癥女性的疾病相關疼痛途徑在內的內臟疼痛。
P2X3受體在感覺器官的作用
P2X3受體拮抗劑越來越收到關注，主要競爭對手是MSD的Gefapixant，在2022年1月20日已經(jīng)獲得日本厚生勞動省（MHLW）批準用于難治性慢性咳嗽的治療，但這一適應癥遭到美國FDA的拒絕。
從公布出來的公告看可能還是與安全性有關，開發(fā)P2X3受體拮抗劑的一個主要問題是脫靶效應，特別是與阻斷P2X2/3受體異三聚體相關的味覺變化。含P2X3亞基的受體主要在外周感覺神經(jīng)元上表達，P2X2受體主要在交感神經(jīng)元上表達，而P2X3和 P2X2受體在支配舌頭的神經(jīng)纖維上表達由于單獨阻斷P2X3受體同源三聚體可以達到抗傷害功效，并且P2X3和P2X2/3受體的非選擇性阻斷導致人類味覺感知的變化，因此開發(fā)高選擇性P2X3受體拮抗劑是其潛在的長期安全和有效的臨床使用的關鍵。
除此之外，拜耳還有其他針對EMs的三個產(chǎn)品處于I期階段，從目前公布的靶點看來，都在探尋非激素相關的靶點。
拜耳用于EMs開發(fā)處于臨床階段的藥物
03 分拆后的歐加隆擴充管線
女性健康藥物經(jīng)常成為制藥公司撤資的領域，之前不涉及女性健康管線的公司，大多通過收購或者合作來進行布局，包括此前的艾伯維和拜耳等。雖然在過去的幾年也有不少專注于女性健康的小型生物制藥公司上市，但歐加隆從默沙東重新單獨拆分運營和上市還是備受關注，其分拆后業(yè)務上主要涉及女性健康、經(jīng)典品牌醫(yī)院和零售業(yè)務等。
2021年11月，歐加隆宣布以高達約9.54億美元收購Forendo制藥，這是自分拆以來的第三項女性健康交易。主要是獲得用于EMs的處于臨床II期開發(fā)的化合物FOR-6219，是17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17β1）抑制劑，旨在抑制離體子宮內膜異位癥病灶中低效雌酮向高效雌二醇的轉化，稱為內分泌學機制，雌二醇是導致子宮內膜異位病變擴散并導致疼痛的原因。與目前藥物治療以系統(tǒng)性降低雌激素的方案不同，具有在靶組織中局部發(fā)揮作用而不影響全身激素水平的潛在能力，可能可以作為子宮內膜異位癥的長期治療方案。
I期試驗結果顯示，在Ia期，F(xiàn)OR-6219單次給藥從2mg到75mg，多次給藥至150mg，每天兩次，在絕經(jīng)后婦女中均顯示安全性良好和耐受。藥代動力學結果與劑量成正比，并在3天內血藥達到穩(wěn)態(tài)，16-18小時的半衰期為每日一次給藥提供可能。在Ib期36名絕經(jīng)前健康女性在月經(jīng)增生期FOR-6219給藥14天，觀察到這些絕經(jīng)前婦女經(jīng)歷了持續(xù)正常的排卵月經(jīng)周期——顯示全身雌激素沒有受到影響。
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