抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）集靶向性和殺傷性于一身，精確制導(dǎo)的“魔法子 彈”威力凸顯。自概念提出至今，已有超100年歷史。

       如今，ADC藥物發(fā)展迅猛，截至目前，全球13款藥物獲批上市，臨床活躍藥物超100款。

       今年6月3日-7日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)將在線上和美國(guó)芝加哥召開(kāi)，其中ADC成為重點(diǎn)關(guān)注焦點(diǎn)。第一三共在ADC領(lǐng)域展示了其領(lǐng) 先地位，其ADC明星產(chǎn)品DS-8201將有多項(xiàng)最新數(shù)據(jù)公布，國(guó)內(nèi)ADC先行者榮昌生物、樂(lè)普生物、科倫博泰也將公布其ADC產(chǎn)品最新研究結(jié)果，

       ASCO 2022 年會(huì)國(guó)內(nèi)企業(yè) ADC 產(chǎn)品

       資料來(lái)源：ASCO 2022，安信證券研究中心

       ADC明星產(chǎn)品——DS-8201多項(xiàng)研究結(jié)果即將發(fā)布

       ADC通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，把傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）分子通過(guò)連接分子（linker）結(jié)合，所形成的新分子。通常來(lái)說(shuō)，這些mAbs分子都能特異性識(shí)別腫瘤特異性抗原，所以ADC技術(shù)的主要目的就是賦予一些傳統(tǒng)小分子抗癌藥物主動(dòng)靶向的功能。

       2000年，第一個(gè)ADC藥物上市，但一直不溫不火。直到到2019年，第三代ADC藥物DS-8201的問(wèn)世，打開(kāi)了HER2乳腺癌治療的新格局。

       DS-8201商品名為Enhertu，于2019年12月在美獲批乳腺癌適應(yīng)癥，用于治療三線治療經(jīng)治HER2陽(yáng)性無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。基于DESTINY-Breast03 的最新結(jié)果，2022年V1版NCCN指南已將DS-8201列為HER2陽(yáng)性、復(fù)發(fā)不可切除或IV期乳腺癌二線治療的首選方案。

       此外，DS-8201還獲批了局部晚期或轉(zhuǎn)移性的HER2陽(yáng)性胃或胃食管腺癌的適應(yīng)癥以及鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的HER2突變型轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的突破性療法認(rèn)定，在治療HER2陽(yáng)性的結(jié)直腸癌中也獲得較好臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可謂是“抗癌多面手”。

       值得注意的是，阿斯利康和第一三共此前宣布了DS-8201在治療HER2低表達(dá)的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast04研究中，相比于化療，DS-8201顯著延長(zhǎng)了這類患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。此次會(huì)議(全體討論環(huán)節(jié)，LBA#3)，將公布該研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果有望改變HER2低表達(dá)乳腺癌的治療格局。

       此外，DS-8201再次公布DB03研究的安全性結(jié)果。在這項(xiàng)更新的安全性分析中，DS-8201展示了與先前研究一致的可耐受安全性。

       除了乳腺癌，DS-8201還在不斷擴(kuò)展適應(yīng)癥，并努力推進(jìn)到更前線的治療方案。

       今年ASCO，第一三共公開(kāi)了DS-8201在HER2陽(yáng)性不可切除或復(fù)發(fā)性膽管癌（BTC）患者中的2期臨床療效數(shù)據(jù)。DS-8201在HER2陽(yáng)性的BTC患者中顯示出良好的活性。此外，第一三共還公開(kāi)了DS-8201胃癌新輔助治療的臨床方案，主要終點(diǎn)為 MPR 率。

       科倫藥業(yè)A166初步數(shù)據(jù)優(yōu)秀

       科倫藥業(yè)A166是一款HER2 ADC，通過(guò)蛋白酶可裂解連接子將新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制劑)定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2抗體(曲妥珠單抗)。

       今年在2022ASCO年會(huì)上，科倫將公布A166用于經(jīng)過(guò)多線治療的HER2+乳腺癌患者的Ⅰ期劑量擴(kuò)展研究的更新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，4.8mg/kg組客觀緩解率(ORR)為73.9%，中位PFS為12.3個(gè)月，不良反應(yīng)可控。

       58例患者均可以進(jìn)行療效評(píng)估，ORR和PFS數(shù)據(jù)如下：

       來(lái)源：科倫藥業(yè)官網(wǎng)

       4.8mg/kg組中，ORR為73.91% (17/23; 95% CI, 51.59 to 89.77) ，mPFS 為12.30月 (95% CI, 6.00 to NR)。6.0mg/kg組中，ORR為68.57% (24/35; 95% CI, 50.71 to 83.15)；mPFS 為 9.40月 (95% CI, 4.00 to 10.40)。綜合以上數(shù)據(jù)，A166在II期臨床研究的推薦劑量為4.8 mg/kg。

       對(duì)比第一三共的DS-8201，乳腺癌適應(yīng)癥ORR為60.3%，mPFS為19.4月，目前來(lái)看，科倫在ORR數(shù)據(jù)上更好，但mPFS數(shù)據(jù)不及DS-8201。綜合來(lái)看，A166初步數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，但未來(lái)還需更大規(guī)模臨床來(lái)驗(yàn)證。

       樂(lè)普生物公布MRG002的2期研究數(shù)據(jù)

       MRG002是樂(lè)普生物開(kāi)發(fā)的一款創(chuàng)新ADC產(chǎn)品，可以特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面HER2靶點(diǎn)，并通過(guò)表面受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi)經(jīng)降解釋放甲基澳瑞他汀 E（MMAE），達(dá)到抗腫瘤效果。

       今年ASCO會(huì)上，樂(lè)普生物將公布MRG002治療HER2低表達(dá)乳腺癌的二期臨床數(shù)據(jù)。

       截至2021年12月31日，該試驗(yàn)共有49例HER2-low晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者數(shù)據(jù)可評(píng)估。試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）34.7%，疾病控制率（DCR）為75.5%。

       最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為1級(jí)或2級(jí)，藥物整體安全性良好。

       從整體數(shù)據(jù)來(lái)看，經(jīng)多線治療后，再接受MRG002治療的HER2低表達(dá)乳腺癌患者，ORR仍然有34.7%，數(shù)據(jù)令人鼓舞。

       樂(lè)普生物還公布了MRG-002在尿路上皮癌適應(yīng)癥的研究結(jié)果。在一項(xiàng)單臂、多中心的 II 期研究中，MRG002 的初步結(jié)果表明，在經(jīng)過(guò)治療的 HER-2 陽(yáng)性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 患者中，MRG002具有一定的療效，安全性可控，進(jìn)一步的評(píng)估還在進(jìn)行中。

       榮昌生物探索RC48新治療模式

       維迪西妥單抗是首 款獲批的國(guó)產(chǎn)ADC產(chǎn)品，已于去年先后在國(guó)內(nèi)獲批胃癌、尿路上皮癌兩大適應(yīng)癥。

       今年的ASCO年會(huì)，維迪西妥單抗有三項(xiàng)臨床研究被選中納入今年壁報(bào)討論環(huán)節(jié)，且將在同一時(shí)段構(gòu)成維迪西妥單抗治療尿路上皮癌的專題討論。

       這三項(xiàng)臨床研究分別是：維迪西妥單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib/II期聯(lián)合研究初步結(jié)果；維迪西妥單抗在HER2陰性（免疫組化檢查結(jié)果為0或1+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的Ⅱ期臨床研究；維迪西妥單抗治療HER2過(guò)表達(dá)（免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 C005、C009臨床試驗(yàn)的綜合分析。

       此外，維迪西妥單抗泛瘤種新治療模式也將亮相本次大會(huì)，即維迪西妥單抗聯(lián)合放療與免疫治療HER2表達(dá)晚期難治性實(shí)體瘤的研究（布拉格3.0研究）將首次公布初步研究結(jié)果。維迪西妥單抗聯(lián)合布拉格治療有望進(jìn)一步提高HER2表達(dá)晚期難治性實(shí)體瘤的療效，從而為患者帶來(lái)新的獲益。

       結(jié)語(yǔ)

       目前ADC研發(fā)賽道競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。DS-8201珠玉在前，國(guó)產(chǎn)ADC奮起直追。榮昌生物的緯迪西妥單抗已于去年6月和12月在國(guó)內(nèi)先后獲批用于胃癌、尿路上皮癌兩大適應(yīng)癥。還有多個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC的初步臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，但最終這些國(guó)產(chǎn)ADC們能否超越DS-8201，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

       如今DS-8201上市申請(qǐng)已獲CDE受理，并取得優(yōu)先審評(píng)資格，國(guó)產(chǎn)ADC研發(fā)要加油了。