近日，云頂新耀宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)拓達(dá)維®（英文商品名Trodelvy®，戈沙妥珠單抗）用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢汕谐木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。Trodelvy是云頂新耀重金從Immunedics（被吉利德收購(gòu)）引進(jìn)的一款Trop2 ADC，也是云頂新耀獲準(zhǔn)上市的首 款創(chuàng)新藥品。

       這款A(yù)DC到底有何優(yōu)勢(shì)？在乳腺癌治療領(lǐng)域，Trodelvy對(duì)戰(zhàn)DXd-ADC、Enhertu誰(shuí)更優(yōu)秀？

       Trodelvy有何特點(diǎn)？

       Trodelvy®是一款靶向Trop-2的ADC藥物，由三部分組成：

       hRS7 IgG1κ：人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ可與滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（Trop2）結(jié)合。Trop2蛋白存在于超過(guò)90%的三陰性乳腺癌中。

       SN-38：一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑通過(guò)干擾癌細(xì)胞的復(fù)制能力發(fā)揮作用。

       Linker:一種可水解的連接體，將人源化的單克隆抗體hRS7 IgG1κ連接到SN-38。

       圖1 Trodelvy®的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       來(lái)源：Trodelvy®說(shuō)明書(shū)

       Trodelvy®由Immunomedics公司開(kāi)發(fā)，2020年9月Gilead以 210 億美元收購(gòu) Immunomedics，獲得了 Trodelvy® 的所有權(quán)。2021年Trodelvy®獲FDA批準(zhǔn)用于二線治療三陰性乳腺癌，以及加速批準(zhǔn)用于二線治療晚期尿路上皮癌。本次拓達(dá)維®獲得NMPA批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)IMMU-132-01 研究。

       表1 Trodelvy®的研發(fā)歷史

       IMMU-132-01是一項(xiàng)1/2期單組、開(kāi)放、多中心試驗(yàn)，涉及以前至少接受過(guò)一次轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者，主要療效終點(diǎn)是ORR，試驗(yàn)結(jié)果顯示ORR為33.3%，（108名患者中的36名），包括3例CR（圖A，2.8%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月（95%CI，4.9至10.8）。臨床獲益率（包括至少6個(gè)月的疾病穩(wěn)定）為45.4%（108名患者中的49例）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月（圖C，95%CI，4.1至6.3），中位總生存期為13.0個(gè)月（95%CI，11.2至13.7）。在安全性方面，治療期間4人死亡，3名患者因不良事件停止治療。3級(jí)或者4級(jí)不良事件（≥10%的患者）包括貧血和中性粒細(xì)胞減少；10名患者（9.3%）患有發(fā)熱性 中 性粒細(xì)胞減少癥。

       圖2 108例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的反應(yīng)和生存情況

       （來(lái)源：參考資料）

       除了乳腺癌適應(yīng)癥，Trodelvy®在尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌等多個(gè)癌種均有積極表現(xiàn)。單藥二線治療尿路上皮癌的II期臨床顯示ORR為28%，該適應(yīng)癥已經(jīng)獲批FDA批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)目前處于三期臨床階段。

       表2Trodelvy®各適應(yīng)癥臨床研究情況

       來(lái)源：西南證券

       三大ADC對(duì)決，Trodelvy能否保持優(yōu)勢(shì)？

       Trodelvy同靶點(diǎn)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為Dato-DXd。

       Dato-DXd是利用第一三共的DXd-ADC專利技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，該平臺(tái)采用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制DXd，活性高，能夠通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”殺傷附近癌細(xì)胞，半衰期短，毒副作用小。連接子具有高穩(wěn)定性，能夠特異性地被腫瘤組織中的酶切割，避免對(duì)正常組織的殺傷作用。在今年ASCO大放異彩的Enhertu也是基于該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC藥物。

       圖3 Dato-DXd的結(jié)構(gòu)示意圖；Enhertu和Trodelvy®對(duì)比

       來(lái)源：華創(chuàng)證券

       2021年12月7日，第一三共在SABCS上披露了Dato-DXd的臨床I期試驗(yàn)TROPION-PanTumor01 TNBC隊(duì)列最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Dato-DXd在標(biāo)準(zhǔn)治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者中，展現(xiàn)出持續(xù)緩解和疾病控制。

       具體的結(jié)果顯示在接受Dato-DXd（6mg/kg[n=42]和8mg/kg[n=2]）治療的44例患者中15例患者達(dá)到客觀緩解，ORR為34%。在中位隨訪7.6個(gè)月（4-13個(gè)月）后，14例患者確認(rèn)達(dá)到完全/部分緩解，由于大多數(shù)患者仍處于緩解狀態(tài)，中位持續(xù)緩解時(shí)間尚未達(dá)到，疾病控制率為77%。在27例疾病可測(cè)量且既往未接受過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑-ADC藥物治療的患者亞組中，Dato-DXd組的ORR為52%，中位隨訪時(shí)間為8.8個(gè)月（4-13個(gè)月）后，13例患者確認(rèn)達(dá)到CR/PRs，1例CR/PRs尚待確認(rèn)，另有9例患者病情穩(wěn)定。該亞組患者的DCR為81%。在安全性方面≥15%患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件，包括：惡心、口腔炎、嘔吐、疲乏、脫發(fā)、粘膜炎癥、便秘、頭疼、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱、貧血、瘙癢、低鉀血癥、腹瀉和咳嗽。23%的患者發(fā)生了≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件。未出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病（ILD）病例。

       Dato-DXd尚處于臨床階段，不過(guò)很快也將成為Trodelvy強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       Trodelvy在乳腺癌領(lǐng)域還有另一個(gè)強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手：Enhertu。

       提到乳腺癌治療就不得不提，在今年的ASCO上大放異彩的Enhertu，阿斯利康/第一三共公布了其重磅ADC 藥物Enhertu的臨床研究數(shù)據(jù)（DESTINY-Breast04），用于治療HER 2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是一項(xiàng)三期、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放性研究，共入組557例患者，入組患者為HER2低表達(dá)不可切除和/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，試驗(yàn)組為Enhertu治療，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療，主要終點(diǎn)為基于BIRC的HR陽(yáng)性疾病患者的PFS。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于化療Enhertu將HR+/HR-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%(基于BIRC評(píng)估的mPFS: Enhertu vs 化療=9.9m：5.1m)。這個(gè)結(jié)果明顯高于Trodelvy®的5.5個(gè)月。HR+患者在接受Enhertu治療后相較于化療，Enhertu組患者的風(fēng)險(xiǎn)降低了36%，mOS在Enhertu組和化療組分別為23.9m和17.5m。HR-陰性患者（n=58）的研究結(jié)果顯示Enhertu組和化療組mPFS分別為8.5 mvs 2.9m，mOS在Enhertu組和化療組分別為18.2m vs 8.3m。Enhertu也成為首 個(gè)在Her2-low的人群中做出生存優(yōu)勢(shì)的HER2靶向治療，這有望重新定義Her2-low 乳腺癌治療，Her2-low人群占到乳腺癌患者的55%，目前化療是在激素治療后進(jìn)展的唯一選擇，Enhertu有望成為其新的選擇。

       圖4 DESTINY-Breast04臨床試驗(yàn)結(jié)果

       來(lái)源：國(guó)泰君安

       Trop2 ADC療法，中國(guó)企業(yè)布局最為積極

       Trop2靶點(diǎn)全球一共有22個(gè)在研目，其中16個(gè)Trop2 ADC項(xiàng)目，中國(guó)企業(yè)在該領(lǐng)域最為積極，主導(dǎo)或者參與了12個(gè)項(xiàng)目。國(guó)內(nèi)還處于臨床階段的共有6個(gè)項(xiàng)目，上市公司布局Trop2 ADC的有科倫、百奧泰、君實(shí)生物、復(fù)旦張江等。

       SKB264為科倫博泰擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合而成的抗體-偶聯(lián)藥物。2022年4月12日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(PD-L1單抗)一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者獲準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床階段。

       表3國(guó)內(nèi)處于臨床階段的Trop2 ADC項(xiàng)目

       （截至2022.5.16）

       來(lái)源：西南證券和公司官網(wǎng)

       總之，在中國(guó)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者有大量未滿足的需求，亟待更好的治療選擇以延長(zhǎng)患者的生命，拓達(dá)維®在中國(guó)獲批也必將使更多的乳腺癌患者受益，激勵(lì)其他布局企業(yè)加緊研發(fā)以追趕云頂新耀的腳步，中國(guó)藥企在ADC藥物上的布局廣泛而有深度，相信在不久的將來(lái)首 款國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC藥物也將會(huì)獲批上市。