1916年，在著名科學(xué)家威廉·豪威爾（William Howell）的指導(dǎo)下，約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院二年級醫(yī)學(xué)生杰·麥克萊恩（Jay McLean）在研究凝血物質(zhì)時，在犬的肝 臟里意外地發(fā)現(xiàn)了一種抗凝血的物質(zhì)，豪威爾教授把它命名為“肝素”。

       但天然肝素成分復(fù)雜，且毒副作用嚴(yán)重。經(jīng)過反復(fù)實踐，制藥界的科學(xué)家們找到了肝素有效降解方法，獲得了更安全有效的低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，簡稱LMWH），成為天然肝素的升級換代產(chǎn)品。

       目前低分子肝素已成為臨床最主要的抗凝藥物。而且隨著全球人口老齡化、靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數(shù)迅速增加和新冠防治的需求，低分子肝素產(chǎn)品的需求呈明顯增加趨勢。

       未來低分子肝素行業(yè)將如何發(fā)展？藥智網(wǎng)專訪行業(yè)專家，聽聽他們對低分子肝素藥品監(jiān)管、行業(yè)動態(tài)、臨床應(yīng)用到整體政策方向全產(chǎn)業(yè)鏈如何發(fā)聲。

       話題一：低分子肝素的供應(yīng)是一個復(fù)雜系統(tǒng)，其產(chǎn)能主要影響因素是什么？

       袁中平

       華泰證券

       Q：可以介紹一下肝素/低分子肝素的制備流程嗎？

       肝素為帶電荷的粘多糖大分子，根據(jù)分子量的不同可分為普通肝素和低分子肝素。肝素的生產(chǎn)過程如下圖所示，首先從健康生豬的豬小腸黏膜提取并制成固態(tài)肝素粗品，然后進(jìn)一步加工提純和精制得到肝素原料藥。

       肝素原料藥可以加工成標(biāo)準(zhǔn)肝素制劑，也可以進(jìn)一步解聚得到低分子肝素原料藥，再制備成低分子肝素制劑。

       圖1 肝素/低分子肝素生產(chǎn)的基本流程

       根據(jù)目前的生產(chǎn)工藝，一般來說，平均約1700-1800根豬小腸可獲得1億單位肝素原料藥。

       Q：近十年以來，生豬的供應(yīng)發(fā)生了哪些變化？生豬價格會影響到肝素原料藥的價格嗎？

       全球的生豬出欄量基本上處在一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)。2010年~2018年，全球主要地區(qū)每年的生豬出欄量基本維持在12億頭左右。我國每年生豬出欄量在6億頭左右，約占全球生豬總量的50%。

       但受非洲豬瘟影響，2019年生豬出欄量快速下降，全球生豬供應(yīng)量一度下跌到11億頭以下。但隨著豬瘟得到控制，目前生豬供應(yīng)量已基本上回到了疫情之前的水平。

       雖然肝素提取自豬小腸，但生豬價格與肝素價格并不是強相關(guān)關(guān)系。事實上，決定肝素價格的主要因素是供需問題。

       從價格上來看，雖然在豬瘟以后，肝素原料藥價格確實出現(xiàn)了上漲。但如今生豬存欄量回升，價格已回落至瘟疫前的水平，而肝素原料藥的價格雖稍有回落，但仍處于高位，遠(yuǎn)高于疫情前的價格。豬價只能說是肝素原料藥價格上漲的一個催化劑，讓本來就不斷上漲的趨勢變得更為明顯，而非決定因素。

       Q：您認(rèn)為未來幾年低分子肝素制劑整體供需將發(fā)生哪些變化？針對這些變化，國家、生產(chǎn)企業(yè)將受到哪些影響？

       目前肝素供應(yīng)存在瓶頸問題。一方面全球生豬出欄量基本穩(wěn)定無增量，另一方面目前全球豬小腸利用率已基本飽和。就中國而言，豬小腸利用率在2018年已達(dá)到87%，還有10%是食用剛需。而歐美市場的豬小腸利用率早已達(dá)到這個水平。所以肝素的產(chǎn)量增長空間有限。

       但肝素的需求還在增長。低分子肝素作為一個經(jīng)典抗凝血藥物，臨床地位無法被替代，擁有非常穩(wěn)定的基礎(chǔ)需求。而隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)一步推廣，低分子肝素的需求將處于不斷上漲趨勢。

       從國家層面來講，為提高藥物可及性，低分子肝素可能會納入帶量采購名單。另外在肝素供應(yīng)上，與其他國家相比，我國是生豬養(yǎng)殖大國，擁有供應(yīng)充足的先天性有利條件。

       從企業(yè)角度來講，需力爭實現(xiàn)肝素原料藥和制劑的一體化，積極參與國內(nèi)競爭的同時，盡可能地去拓展國外市場是較為重要的企業(yè)戰(zhàn)略。

       話題二：為什么低分子肝素產(chǎn)品質(zhì)量需要引起關(guān)注？

       高申教授

       海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部主任

       Q: 為什么說低分子肝素是一種復(fù)雜產(chǎn)品？各國對低分子肝素免疫原性的評估和控制有哪些要求？

       低分子肝素不是單一化合物，而是一組混合物，無法精準(zhǔn)表征， 屬于復(fù)雜制劑，在質(zhì)量控制上具有很大挑戰(zhàn)。

       中國藥典、歐美藥典都對低分子肝素的一些特性指標(biāo)做了規(guī)定，例如：平均分子量小于8000Da，分子量小于8000的組分含量不得低于 60％，按干燥品計算 ，抗 Xa 效價≥ 70IU/mg，抗 Xa/ 抗 IIa ≥ 1.5等。

       另外，各國監(jiān)管機構(gòu)對低分子肝素免疫原性都很關(guān)注。

       歐盟及世界衛(wèi)生組織將低分子肝素類藥物定義為生物制劑，全面采用生物制劑的審評及監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。針對低分子肝素生物類似藥，要求與原研藥在結(jié)構(gòu)分析、免疫原性檢測、健康受試者的藥學(xué)特征等方面達(dá)到一致性。

       在我國，雖然低分子量肝素以化學(xué)藥品注冊上市，但低分子肝素的復(fù)雜性已引起國家藥品監(jiān)督管理局的重視。近年來，相繼頒布了《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對低分子肝素類產(chǎn)品的研究和開發(fā)提供了技術(shù)參考。

       指導(dǎo)原則首先就要求仿制品與參比制劑中活性成分（API）應(yīng)具有相似的理化性質(zhì)、生物學(xué)活性和藥效學(xué)特征。只有仿制品與參比制劑的活性成分的相似，才能進(jìn)一步評估免疫原性風(fēng)險。

       Q：我國曾經(jīng)出現(xiàn)過多次低分子肝素質(zhì)量不過關(guān)事件，為什么會出現(xiàn)這么多批次不合格低分子肝素？

       這主要與我國法定標(biāo)準(zhǔn)長期較低有關(guān)。

       在我國，低分子量肝素（鈉鹽或鈣鹽）國家標(biāo)準(zhǔn)是原衛(wèi)生部的部頒標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正，此外生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均是企業(yè)的注冊標(biāo)準(zhǔn)。而這些企業(yè)的注冊標(biāo)準(zhǔn)有些比較低，與現(xiàn)行國際通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)差距很大，在抽檢時就出現(xiàn)了很多不合格的批次。

       Q： 如果藥典更新會將低分子肝素進(jìn)行明確的分類，您對這個更新有什么看法？

       雖然低分子肝素的原料都來源于豬腸黏膜，但生產(chǎn)工藝不一樣得到的產(chǎn)品間差異很大。

       我國已上市的低分子肝素主要有達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉和那屈肝素鈣三大類，還有一些沒有區(qū)分具體分子量統(tǒng)一命名的“低分子量肝素”。

       2020年版《中國藥典》僅收錄了肝素鈣及注射液、肝素鈉及乳膏和注射液。未來藥典修訂可能會進(jìn)一步將低分子量肝素列入藥典，可能會按照生產(chǎn)工藝分為三大類：依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉、那屈肝素鈣。要求目前存在的“低分子肝素鈉”和“低分子肝素鈣”進(jìn)行工藝改進(jìn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升以符合新藥典標(biāo)準(zhǔn)。

       藥典的調(diào)整將對低分子肝素市場帶來重大改變，意味著對于無法符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的“低分子肝素鈉”和“低分子肝素鈣”產(chǎn)品將會進(jìn)行市場淘汰，被可以進(jìn)行分類的低分子肝素所替代。

       話題三：為什么低分子肝素的臨床應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注？

       林金礦主任

       福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

       Q：為什么低分子肝素在臨床中受到越來越多的重視？

       近年來隨著經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平的不斷提高，我國靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數(shù)不斷增加，規(guī)范的VTE預(yù)防對降低院內(nèi)死亡率有非常重要的臨床和社會價值，得到了國家衛(wèi)健委高度重視。

       2011年國家衛(wèi)生健康委發(fā)文，將VTE的防治納入三級綜合醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量管理與控制目標(biāo)；去年國家衛(wèi)生健康委制定的《2021年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》的第五個目標(biāo)為“提高靜脈血栓栓塞癥規(guī)范預(yù)防率”，首次將VTE作為國家層面的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)目標(biāo)。

       VTE是住院患者的常見并發(fā)癥和重要死亡原因之一，VTE預(yù)防涉及臨床諸多學(xué)科，一般較大的醫(yī)院會由醫(yī)務(wù)部牽頭，其他科室如骨科、ICU、急診、神經(jīng)內(nèi)外科、婦產(chǎn)科、腫瘤、老年、血液等各臨床科室都需要重視。

       隨著國內(nèi)各大醫(yī)院對VTE防治的重視，低分子肝素作為目前使用范圍最廣、最常用的抗凝藥物，臨床醫(yī)療需求也因此保持持續(xù)增長。

       Q：如何進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（VTE）的預(yù)防與治療？近期再次爆發(fā)的新冠疫情是否進(jìn)一步加大了抗凝治療的需求？

       首先需要根據(jù)個體評估情況選擇VTE的預(yù)防措施，對于VTE 中、高危風(fēng)險的患者，需與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用，低分子肝素作為一類臨床常見并重要的抗凝劑，主要用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病。

       另外，近期新冠疫情再次在國內(nèi)爆發(fā)，新冠肺炎合并靜脈血栓栓塞一直備受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。在COVID-19患者治療中，抗凝治療一直是重要環(huán)節(jié)，尤其是在新冠肺炎重癥患者的治療中，低分子肝素是重要的治療手段。

       2021年8月，一系列關(guān)于COVID-19住院患者肝素抗凝治療的大型臨床研究結(jié)果發(fā)表于國際頂級期刊NEJM。研究發(fā)現(xiàn)，對于非重癥COVID-19患者，早期應(yīng)用肝素/低分子肝素抗凝治療可能通過有效的抗血栓、抗炎及潛在的抗病毒機制來控制疾病進(jìn)展，改善臨床結(jié)局。 在疫情期間，肝素已被印度衛(wèi)生部門列入治療重癥新冠肺炎的臨床管理指南。

       Q：臨床醫(yī)生對于低分子肝素品類的選擇依據(jù)是什么？

       由于各種低分子肝素的作用機制、分子質(zhì)量、單位、劑量等存在差異，且每種低分子肝素均有其各自的使用原則、注意事項及不良反應(yīng)，所以在應(yīng)用時需參照藥典、說明書、指南和共識來選擇合適的低分子肝素。

       在不同的適應(yīng)癥中，不同類型低分子肝素的用法用量各有不同，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格參照藥品說明書或高質(zhì)量的臨床循證指南使用，保障患者用藥安全有效。醫(yī)院應(yīng)保留不同種類的低分子肝素，臨床醫(yī)師再根據(jù)患者的實際情況選擇合適的品種。

       話題四：對于低分子肝素產(chǎn)業(yè)發(fā)展的思考和建議

       邵蓉教授

       中國藥科大學(xué)

       Q：國家不斷提升對低分子肝素質(zhì)量的關(guān)注，如果藥典更新正式發(fā)布，會對整體低分子肝素的市場以及政策制定產(chǎn)生什么影響？

       低分子肝素藥典標(biāo)準(zhǔn)提升后可能會產(chǎn)生一定的市場壓力。

       如果法定標(biāo)準(zhǔn)提升，這些無法明確分類的低分子肝素就需要按照新的標(biāo)準(zhǔn)去提升產(chǎn)品質(zhì)量，如果不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，將無法在市場上流通。而低分子肝素的整體臨床市場是很剛性的，而且使用范圍廣泛。所以如果低分子肝素藥典標(biāo)準(zhǔn)提升后，市場上不能銷售這些無法明確分類的肝素，而國內(nèi)現(xiàn)有的低分子肝素產(chǎn)量又得不到提升，可能會產(chǎn)生一些市場壓力。

       Q：低分子肝素原材料成本上漲會影響到制劑的價格嗎？供需變化對我國低分子肝素市場會帶來什么影響？

       首先，從政策角度來講，原材料成本上漲，必然會反映到成品價格上。2015年之前，我國在對產(chǎn)品定價時，基本是以成本定價。2015年之后，除部分特殊產(chǎn)品外，理論上價格不再由國家定價。但實際上，當(dāng)國家醫(yī)保局成立以后，價格的監(jiān)管職責(zé)在國家醫(yī)保局，雖然不直接定價，但有很多的措施和政策影響著價格形成。所以說產(chǎn)品價格與成本有一定關(guān)聯(lián)性。

       但一些行業(yè)專家也認(rèn)為，肝素產(chǎn)品的價格固然受到原材料的影響，但并非強相關(guān)關(guān)系，更重要的影響因素是在供需問題。

       我國是肝素原料藥出口大國，我們的原料存量、價格、出口量、質(zhì)量水平直接影響國際低分子肝素產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量和定價。目前來看，低分子肝素原料藥的供給相對穩(wěn)定，而需求卻在不斷提高，如果供需失衡將產(chǎn)生重大影響，需要引起行業(yè)關(guān)注。

       Q：我國對院內(nèi)VTE建設(shè)的重視程度越來越高，如何確保低分子肝素的供應(yīng)和臨床使用？

       低分子肝素制劑是復(fù)雜制劑，類似胰島素，難以像小分子化藥一樣做到等效、一致性。所以低分子肝素制劑無論是短期擴容還是仿制都有難度。

       參考胰島素，在國家確定集采規(guī)則時，我所在的國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心進(jìn)行過兩項課題研究。一是研究胰島素臨床替換及其風(fēng)險。由于不同的胰島素在劑量、起效時間等等方面各有不同，所以在品種替換時會帶來安全風(fēng)險，大規(guī)模替換也會增加醫(yī)療成本。如果胰島素集采沿用之前化藥集采的規(guī)則，不可避免會出現(xiàn)胰島素臨床大面積替換的問題。為此，胰島素集采更多借鑒了之前醫(yī)療器械的集采規(guī)則，更多關(guān)注了臨床使用現(xiàn)狀。二是研究胰島素的產(chǎn)能如何保障。我們調(diào)研了國內(nèi)外胰島素生產(chǎn)廠家的產(chǎn)能情況，研究了胰島素產(chǎn)能保障的影響因素，包括有效最大產(chǎn)能，充分考慮集采后臨床使用量擴容，能通過變更管理來擴大產(chǎn)能，最快的實現(xiàn)“保供”。

       和胰島素相似，即使同是低分子肝素產(chǎn)品，分子量大小不同、生產(chǎn)工藝不同，產(chǎn)品質(zhì)量不同，達(dá)峰時間、生物利用度、清除率不同，用法用量各有不同，因此在臨床使用中的關(guān)注點也不相同。如果進(jìn)行國家集采，應(yīng)該避免大面積替換藥品所產(chǎn)生的臨床風(fēng)險，給臨床提供更多的選擇，以滿足臨床多樣化和患者個性化治療要求。

       在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格參照藥品說明書或高質(zhì)量的臨床循證指南使用，保障患者用藥安全有效。醫(yī)院應(yīng)保留不同種類的低分子肝素，由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的實際情況選擇合適的品種。

       另外，胰島素和肝素產(chǎn)品有相似的臨床特點，使其“不能斷供”也“不應(yīng)斷供”。

       低分子肝素可以借鑒胰島素、器械的集采經(jīng)驗，以臨床需求為導(dǎo)向，設(shè)置適合的集采品種“賽道”，給臨床提供更多的選擇；也應(yīng)當(dāng)考慮現(xiàn)有和潛在產(chǎn)能的情況，穩(wěn)產(chǎn)保供。