近日，賽諾菲宣布其重磅藥物BTK抑制劑tolebrutinib遭FDA要求暫停III期臨床研究，停止招募并中止服用該藥物不到60天的患者的給藥，已完成至少60天治療的患者可以繼續(xù)服藥。
FDA的這一行動是基于在III期研究中發(fā)現(xiàn)的少量藥物性肝損傷病例，這些病例疑與tolebrutinib有關(guān)，但并未被證實。不過，賽諾菲表示將繼續(xù)對美國以外的患者進行給藥，同時修改了臨床方案。
01
曾被寄予厚望的tolebrutinib
Tolebrutinib是一款具有高透腦活性的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可產(chǎn)生靶向小膠質(zhì)細胞和B淋巴細胞所需的腦脊液濃度。
2019年，tolebrutinib的I期研究顯示，tolebrutinib經(jīng)口服給藥后可快速吸收，其血漿蛋白結(jié)合率約為93.5%，120mg給藥后2h即可觀察到腦脊液滲透。除了血腦屏障通透性強之外，即使當tolebrutinib的劑量低至7.5mg時，也可觀察到較高水平的外周BTK占有率，充分證實了其雙重作用于中樞和外周免疫系統(tǒng)的特征。
2021年，tolebrutinib的IIb期研究結(jié)果公布，數(shù)據(jù)顯示，在治療到第12周時，tolebrutinib減少多發(fā)性硬化癥(MS)患者新發(fā)釓增強病灶及或擴大的T2病灶數(shù)量的療效均呈劑量依賴性（P=0.03；P＜0.0001），其中60mg劑量組療效最優(yōu)。與安慰劑相比，校正后的上述兩類病灶數(shù)量分別相對減少85%、89%，同時藥物的總體安全性良好。
至此，tolebrutinib成為首 個完成BTK抑制劑治療MS概念性驗證研究的藥物，目前正在開展針對復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化（RMS）、非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進展型MS（nrSPMS）、原發(fā)性進展型MS（PPMS）和重癥肌無力（MG）的III期臨床試驗。
也正是這項研究，讓賽諾菲信心滿滿地開啟治療MS的III期臨床試驗。 此次FDA對其做出暫停決定，主要是基于研究人員發(fā)現(xiàn)在患者中出現(xiàn)藥物性肝損傷病例。 事實上，這并不是賽諾菲在BTK抑制劑研發(fā)上的第一次失利。
02
Rilzabrutinib III期天皰瘡試驗失敗
Rilzabrutinib也是一款口服BTK抑制劑，系賽諾菲以36.8億美元收購Principia Biopharma所得。去年9月，賽諾菲宣布rilzabrutinib治療中重度天皰瘡的III期臨床試驗未達到其主要和關(guān)鍵次要終點。試驗結(jié)果顯示，rilzabrutinib治療組實現(xiàn)癥狀持久且完全緩解的患者比例與安慰劑組無顯著差異。 這是全球首 個 在天胞瘡患者中開展的BTK抑制劑對比安慰劑的III期試驗。
天皰瘡是一種罕見、衰弱性的自身免疫性皮膚病，其特征是皮膚和粘膜出現(xiàn)嚴重的水皰和潰瘍。目前治療天皰瘡（包括尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡）的選擇有限，全身性皮質(zhì)類固醇治療仍然是標準治療。
Rilzabrutinib遭遇失敗后不久，賽諾菲關(guān)閉了Principia位于美國舊金山的實驗室，并裁員30多人。
03
熱門靶點BTK已現(xiàn)內(nèi)卷苗頭
BTK的結(jié)構(gòu)主要包括含氨基末端的PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸的TH（TEC homology）結(jié)構(gòu)域、SH3（SRC homology）、SH2結(jié)構(gòu)域以及具有酶促活性的激酶域。它是一種連接B細胞受體（BCR）信號、Toll樣受體（TLR）信號和趨化因子受體信號的關(guān)鍵分子。
BTK可直接與5種不同的分子相互作用，促進細胞增殖、抗體分泌、類開關(guān)重組和促炎性細胞因子的產(chǎn)生等。正是由于廣泛而關(guān)鍵的生理作用， 使得B TK成為治療自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤最富有吸引力的熱門靶點之一。
目前全球范圍內(nèi)共批準5款BTK抑制劑上市，分別為強生和艾伯維共同開發(fā)的伊布替尼（2013年上市），阿斯利康的阿卡替尼（2017年上市）、百濟神州的澤布替尼（2019年上市）、日本小野制藥的Velexbru（2020年上市）、以及諾誠健華的奧布替尼（2020年上市），獲批適應(yīng)證基本為血液瘤領(lǐng)域和自身免疫疾病。其中，伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼均已在國內(nèi)獲批，Velexbru日前在中國臺灣獲批。
BTK抑制劑前景十分廣闊 。根據(jù)弗若斯特沙利文分析預(yù)計，到2025年，全球BTK抑制劑市場規(guī)模將以22.7%的復(fù)合年增長率達到200億美元。對應(yīng)的中國市場，BTK抑制劑的市場規(guī)模預(yù)測將達到26億美元 。 從營收情況來看，2021年伊布替尼全球的銷售收入達96.83億美元；阿卡替尼收入為12.38億美元；澤布替尼銷售額為14億元，奧布替尼2.41億元，Velexbru暫未公布。
BTK巨大的市場潛力以及成功的商業(yè)化路徑，吸引了全球各大藥企紛紛布局。目前處于臨床前或臨床開發(fā)階段的在研BTK抑制劑項目有近100款，BTK賽道正呈現(xiàn)“內(nèi)卷”趨勢。
那么后來者該如何突圍呢？賽諾菲是BTK抑制劑市場的后來者，雖然目前遭遇失敗，但是它開辟了BTK抑制劑臨床開發(fā)的諸多新方向。與其他競爭對手扎堆于血液腫瘤方向不同，賽諾菲瞄準了多發(fā)性硬化等相對小眾但市場需求巨大的免疫疾病領(lǐng)域。與其相似的還有恒瑞和諾華。
04
恒瑞SHR1459瞄準原發(fā)性膜性腎病
膜性腎?。∕N）是成年人腎病綜合征最常見的病理類型之一，其中約75%為原發(fā)性膜性腎?。≒MN）。PMN常表現(xiàn)為水腫、低白蛋白血癥和高脂血癥等腎病綜合征相關(guān)癥狀，同時還會增加血栓、感染、心血管疾病等發(fā)病風險。長期未經(jīng)治療的患者將有近60%的可能會發(fā)生腎功能減退，且30-40%的患者將在10年內(nèi)最終進展為終末期腎病。 目前尚未有在任一國家獲批的用于PMN的藥物，而指南推薦的免疫抑制劑類藥物存在明顯的毒副作用。
SHR1459是一種高選擇性的小分子BTK抑制劑，可以通過抑制BTK的活化以及抑制細胞因子和致病性自身抗體（主要為PLA2R抗體）的釋放，進而達到治療PMN的目的。目前，SHR1459已獲CDE批準開展治療PMN的臨床試驗，是全球唯一一款用于PMN的BTK抑制劑。
05
諾華remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹
慢性蕁麻疹是指由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎性充血與組織內(nèi)水腫，臨床表現(xiàn)為患者不定時地在軀干、面部或四肢發(fā)生風團和斑塊。我國有超千萬慢性蕁麻疹患者，其中約68%為慢性自發(fā)性蕁麻疹。患者病程通常為2-5年，部分患者病程可達5年以上，某些罕見病例的病程甚至可長達50年之久，嚴重影響患者生活質(zhì)量的同時也給他們帶來了巨大的身心負擔。
抗組胺藥是目前治療慢性蕁麻疹的基本藥物，效果明顯，但是對于大約30%-50%的患者而言，抗組胺藥不能滿足其需求。而環(huán)孢素、甲氨蝶呤等免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素盡管可以改善癥狀，但嚴重的不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。因此亟需開發(fā)安全有效的新型治療藥物。
Remibrutinib作為一種新型共價不可逆BTK抑制劑，在治療癥狀控制不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者的Ⅱ期臨床試驗中，大部分患者疾病癥狀達到完全控制。同時remibrutinib表現(xiàn)出良好的安全性，目前諾華已開啟III期臨床試驗。
目前，BTK抑制劑仍在不斷迭代，作為后來者，要想脫穎而出，可參考以下兩個方向 ：（1）從臨床未竟需求出發(fā)，拓寬BTK抑制劑的潛在應(yīng)用范圍，特別是對于臨床治療效果不理想的疾??；（2）從藥物類型角度，除了提高共價不可逆BTK抑制劑的特異性以外，開發(fā)可逆性新型BTK抑制劑，以及BTK靶向蛋白降解劑等，從而克服耐藥問題，延長藥物作用時間。
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