百時美施貴寶 的一款新藥Opdualag®獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

       它是一種首創(chuàng)的、固定劑量的、雙免疫檢查點治療的藥物，由兩種抗體藥物Nivolumab和Relatlimab組成。 與Nivolumab單藥治療相比，接受Opdualag®治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期（PFS）延長一倍以上，未出現(xiàn)新的安全事件。

       在這之前，我們先來了解一下，黑色素瘤的疾病情況和現(xiàn)有的臨床治療選擇。

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       “癌中之王”——黑色素瘤

       黑色素瘤是皮膚腫瘤的一種，通常是指惡性黑色素瘤，是 黑色素細(xì)胞來源 的一種高度惡性的腫瘤。雖然它在所有皮膚腫瘤中占比不高，但惡性程度高，占所有皮膚腫瘤死亡人數(shù)的75%以上。

       黑色素瘤按照發(fā)病部位可分為肢端型、粘膜型、陽光損傷型、非陽光損傷型（包括原發(fā)灶不明型）。 粘膜 和 肢端黑色素瘤 是中國黑色素瘤的主要亞型，分別占總病例的22.6%和41.8%。

       黑色素瘤只要早期及時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過手術(shù)切除后多數(shù)可以治愈。

       然而，根據(jù)2021年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的《中國黑色素瘤患者行為現(xiàn)狀調(diào)研白皮書》顯示，超八成中國患者由于對該疾病認(rèn)知不足而錯失治療良機(jī)。

       一旦黑色素瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、惡化，擴(kuò)散到皮膚以外的其他器官時，就會發(fā)生轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此時，患者的生存概率會大大降低，也是此類疾病中最為致命的情況。因此， 黑色素瘤素有“癌中之王”之稱，是一種死亡率高、轉(zhuǎn)移率高、治療難度大的惡性腫瘤。

       目前，黑色素瘤早期以手術(shù)治療為主，而晚期黑色素瘤的治療手段有限，預(yù)后較差。 在中國，晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤五年生存率不到5%，標(biāo)準(zhǔn)一線治療療效有限且不良反應(yīng)較大，一線失敗后缺乏可供選擇的其他有效治療手段，存在巨大的亟待滿足的臨床需求。

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       一種首創(chuàng)的、固定劑量的

       雙免疫檢查點治療藥物

       2022年3月18日，百時美施貴寶這款 Opdualag® 獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。此次獲批系基于臨床II/III期的研究結(jié)果，研究對比了Opdualag®與單藥Nivolumab治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。

       接受Opdualag®治療的患者疾病控制率達(dá)到62.8%，疾病進(jìn)展的風(fēng)險和死亡風(fēng)險降低了25%；與Nivolumab單藥治療相比，其無進(jìn)展生存期（PFS）延長了一倍以上（PFS：10.1個月 VS 4.6個月）；Opdualag®的安全性與單用Nivolumab相似，未出現(xiàn)新的安全事件。

       Opdualag®由固定劑量的 Nivolumab和Relatlimab抗體藥物組成 ，規(guī)格為240mg+80mg/20ml：

       Relatlimab 是淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）的抑制劑；

       而Nivolumab是細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）的抑制劑。

       淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）是T細(xì)胞的一個抑制性免疫檢查點，與PD-1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）一樣，LAG-3能負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞的增殖、激活和穩(wěn)態(tài)。LAG-3抑制劑，能阻斷 LAG-3 發(fā)揮作用，通過恢復(fù)T細(xì)胞的攻擊效應(yīng)，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

       同時，Nivolumab有抑制PD-1作用，兩種藥物協(xié)同、雙管齊下，達(dá)到雙免疫檢查點治療的目的。

       接下來，我們來了解一下，到底什么是“免疫檢查點治療”。

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       什么是“免疫檢查點治療”？

       首先，“免疫檢查點”系指在免疫細(xì)胞上表達(dá)，能調(diào)節(jié)免疫激活程度高低、大小、強(qiáng)弱的一系列蛋白小分子。

       其中一些“免疫檢查點”的作用是 抑制免疫反應(yīng) ，也就是說，當(dāng)人體需要激活免疫細(xì)胞、攻擊腫瘤的時候，它會“踩剎車”，這類也被稱為“ 剎車蛋白 ”。這些蛋白包括：PD-1、程序化細(xì)胞死亡-配體1（PD-L1）、CTLA-4和LAG-3等。

       另外一類免疫檢查點的作用，則是 刺激免疫反應(yīng) ，就是當(dāng)需要激活免疫細(xì)胞、攻擊腫瘤的時候，給油門“ 加速 ”，比如：CD28、CD137等。

       “免疫檢查點治療”就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，發(fā)揮免疫功能，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗擊腫瘤的目的。

       簡單來說就是，當(dāng)需要激活免疫細(xì)胞、攻擊腫瘤的時候，那些踩剎車的免疫檢查點不要“踩剎車”了，另一些 給油門的免疫檢查點 繼續(xù)“加速”。

       因此，免疫檢查點抑制劑（ICIs）應(yīng)運(yùn)而生，又稱“免疫檢查點阻斷劑”。這其中就有我們常見的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，而這款新藥Opdualag®中的Relatlimab就屬于LAG-3抑制劑——另一種新的免疫檢查點抑制劑。

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       全球已上市用于晚期惡性

       黑色素瘤的“免疫檢查點抑制劑”

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       Iplimumab

       2011年，全球首 款免疫檢查點抑制劑百時美施貴寶的Iplimumab（伊匹木單抗、伊匹單抗，商品名為Yervoy®，或易普利姆瑪®，又稱“Y藥”）獲批上市，即抗CTLA-4免疫檢查點治 療藥物，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性成人惡性黑色素瘤。

       直到2021年，去年10月Iplimumab才正式在中國上市。它是第一個也是目前中國唯一獲批的CTLA-4抑制劑，適應(yīng)癥為聯(lián)合納武利尤單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。 這是中國首 個獲批的雙免疫療法藥物，也標(biāo)志著中國雙免疫治療時代正式開啟。

       2022年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上，最新公布的一項SWOG S1616二期臨床試驗結(jié)果顯示，Iplimumab聯(lián)合Nivolumab作為二線治療， 可改善晚期黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期(PFS)。數(shù)據(jù)也表明，與Iplimumab單藥治療相比，聯(lián)合療法對PD-1抑制劑治療無反應(yīng)的患者可獲益，且毒性可控。

       但目前在中國，Iplimumab尚未獲得批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

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       Nivolumab

       2015年6月，百時美施貴寶的第二個免疫檢查點PD-1抑制劑 Nivolumab 在美國批準(zhǔn)上市。簡稱 “O藥”，又稱“納武利尤單抗”、“納武單抗”，用于不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。

       2017年11月，Nivolumab獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）特殊審批、優(yōu)先審評資格。僅九個月后，2018年6月在中國上市，成為中國首 個批準(zhǔn)的PD-1單抗藥物。

       它被批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此前，Nivolumab 已經(jīng)在全球獲批了九個適應(yīng)癥，包括晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎癌（RCC）、結(jié)直腸癌（CRC）、經(jīng)典何杰金淋巴瘤（cHL）、頭頸鱗癌（SCCHN）、 膀胱癌（UC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）等等。目前，在中國用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤適應(yīng)癥尚未批準(zhǔn)。

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       Pembrolizumab

       默克的PD-1免疫抑制劑Pembrolizumab，簡稱K藥，又稱“帕博利珠單抗”、“派姆單抗”，商品名為Keytruda®，或可瑞達(dá)®。

       于2014年9月獲得美國FDA授權(quán)加速批準(zhǔn)，用于一線治療后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       2018年7月，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件批準(zhǔn)上市，用于一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。從2018年2月提交申請到獲批，僅用了五個多月。

       該適應(yīng)癥在中國批準(zhǔn)，系基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。 該臨床研究表明，帕博利珠單抗在一線治療失敗的中國晚期黑色素瘤患者中有確定的臨床獲益，中國患者的總體安全性特征與全球人群基本一致。

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       特瑞普利單抗

       首 個國產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液（拓益®）于2018年12月17日，獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件批準(zhǔn)上市。

       該藥物由君實生物旗下公司蘇州眾合生物研制，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       此次批準(zhǔn)基于一項在既往系統(tǒng)性治療失敗后的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的，開放性、單臂、多中心、II 期臨床研究。研究顯示，特瑞普利單抗在患者人群中有顯著的臨床獲益， 表現(xiàn)為經(jīng)確認(rèn)的腫瘤客觀緩解以及持續(xù)的緩解時間。 安全性數(shù)據(jù)證明，特瑞普利單抗的耐受性較好，不良反應(yīng)則表現(xiàn)為免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，和同類產(chǎn)品比較類似。

       2020年12月，特瑞普利單抗通過國家醫(yī)保談判，被納入2020新版目錄。

       2022年4月13日，君實生物發(fā)布公告，特瑞普利單抗用于治療小細(xì)胞肺癌獲得美國FDA 頒發(fā)孤兒藥資格認(rèn)定。此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

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       結(jié)語

       距離全球首 款免疫檢查點抑制劑上市已經(jīng)十余年，免疫檢查點療法已經(jīng)改變了晚期惡性、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療前景，大大提高了生存率。LAG-3等新的靶點也為免疫檢查點治療開拓了一個的新方向。

       此外，雙免疫檢查點聯(lián)合治療的思路，為這類腫瘤患者提供了一個重要的臨床治療選擇。