近兩月，科倫藥業(yè)子公司科倫博泰先后將兩個項目A和B授權(quán)給默沙東（MSD），授權(quán)金額總計高達(dá)23億美元（約150億人民幣）。

       這意味著科倫博泰的兩款在研ADC均獲得默沙東青睞。從科倫博泰管線來看，這兩款產(chǎn)品基本可判定為trop2-ADC（SKB264）和Claudin 18.2 ADC( SKB315)。

       而且，據(jù)雪球傳聞科倫還可能繼續(xù)將項目C(Nectin-4 ADC) 授權(quán)給MSD，與默沙東實現(xiàn)深度合作，網(wǎng)友評價，“也許科倫就是中國的第一三共”。

       自2012年，科倫受“限抗令”影響，開始創(chuàng)新轉(zhuǎn)型以來，創(chuàng)新研發(fā)一直進(jìn)展緩慢，如今憑借在ADC上的進(jìn)展，能否逆襲躋身國內(nèi)創(chuàng)新藥第一梯隊？

       ADC大放異彩，國內(nèi)藥企競相布局

       在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，ADC成為焦點。阿斯利康和第一三共共同研發(fā)的DS-8201（商品名：Enhertu）憑借其在乳腺癌領(lǐng)域優(yōu)秀的臨床結(jié)果贏得了經(jīng)久不息的掌聲。

       抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）就是通過化學(xué)反應(yīng)，把傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物（payload）與重組單克隆抗體（mAb）分子通過連接分子（linker）結(jié)合，所形成的新分子。通常來說，這些mAbs分子都能特異性識別腫瘤特異性抗原，所以ADC技術(shù)的主要目的就是賦予一些傳統(tǒng)小分子抗癌藥物主動靶向的功能。

       自2000年FDA批準(zhǔn)了首 個ADC分子Gemtuzumab ozogamicin以來，ADC已發(fā)展至以Enhertu為代表的第三代。

       圖1. 典型的第一代，第二代和第三代ADC的結(jié)構(gòu)示意圖

       來源：參考資料1

       隨著ADC技術(shù)不斷成熟，產(chǎn)品上市節(jié)奏加快。目前已經(jīng)有超過十款A(yù)DC產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市，其中較早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2021年的銷售額分別為13.06億美元和 21.78億美元，已成為“重磅炸 彈”產(chǎn)品。此外，Polivy， Enhertu 和 Trodelvy 也有成為重磅炸 彈的潛力。

       國內(nèi)藥企ADC的研究雖然起步較晚，但現(xiàn)在玩家也已眾多。

       從以百奧泰 BAT8001 為代表的第一代簡單模仿羅氏的T-DM1，到第二代以榮昌生物 RC48 為代表的對抗體、linker、payload 進(jìn)行有限改良，再到現(xiàn)在大力發(fā)展定點偶聯(lián)技術(shù)為代表的第三代 ADC，可謂發(fā)展迅速，并已誕生一批佼佼者，例如榮昌生物、科倫藥業(yè)等。

       昔日大輸液龍頭爭奪ADC龍頭

       科倫博泰很早就建立了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ADC平臺。據(jù)科倫藥業(yè)新聞稿，公司已有10余項處于不同階段的ADC項目，并具備從靶點發(fā)現(xiàn)、毒理連接子篩選、設(shè)計以及ADC全平臺的GMP生產(chǎn)能力。

       其中3款 ADC藥物已處于臨床研究階段，包括 SKB264、A166 和 SKB-315；Nectin-4ADC預(yù)計Q4申報IND。

       表1 科倫藥業(yè) ADC 在研管線

       資料來源：科倫藥業(yè)公司公告

       HER2-ADC (A166)

       作為全球ADC管線最熱的靶點——人表皮生長因子受體 2（HER2），目前全球已有三款獲準(zhǔn)上市，分別為T-DM1（Kadcyla）、T-DXd (DS-8201, Enhertu) 和RC48（維迪西妥單抗），還有超過 30 個靶向 HER2 的 ADC 藥物處于臨床階段。

       表2 國內(nèi)部分HER2-ADC在研藥物概覽

       資料來源：各企業(yè)公開資料

       A166屬于第三代靶向 HER2 的ADC，兼顧了有效性和安全性，通過蛋白酶可裂解的連接子將曲妥珠單抗與新型載藥微管蛋白的抑制劑 Duo-5 定點偶聯(lián)。

       根據(jù)科倫藥業(yè)在今年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)，A166初步數(shù)據(jù)接近DS-8201。

       試驗結(jié)果顯示，截至 2021 年 12 月 10 日，有效性方面：4.8mg/kg 組和6.0mg/kg 組，客觀緩解率（ORR）分別 73.91%（17/23; 95% CI, 51.59-89.77）和 68.57%（24/35; 95% CI, 50.71-83.15）；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為 12.30 月（95%CI, 6.00 -NR）和 9.40 月（95% CI, 4.00 -10.40）。4.8 mg/kg組有 1 例確認(rèn)完全緩解（CR）的患者維持了超過 7 個月。在數(shù)據(jù)截止時間，仍有 24 例患者（41.4%）在繼續(xù)接受 A166 治療。安全性方面：發(fā)生≥3 級治療相關(guān)不良事件為角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。整體不良反應(yīng)可控，發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調(diào)整和對癥治療后，均可恢復(fù)。相比于同靶點已上市的 HER-2 ADC 藥物，A166 在安全性方面具有明確的優(yōu)勢。為更好地平衡療效和安全性，A166 在Ⅱ期臨床研究的推薦劑量為 4.8mg/kg。

       不過，A166研發(fā)進(jìn)展略顯緩慢，如果真如傳言所說，成功授權(quán)給大藥企后或許能更快推入后期臨床。

       Trop2-ADC（SKB264）

       人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原 2（Trop2）是繼HER2 后ADC 新的必爭之地，代表產(chǎn)品Trodelvy已在國內(nèi)獲批，DS-1062和SKB264 也已觀察到優(yōu)異療效。

       SKB264 是科倫自主研發(fā)的創(chuàng)新Trop2 ADC，含有三個主要組成部分：1）重組抗 Trop2 人源化單克隆抗體；2）含 2-（甲基磺酰基）嘧啶接頭的連接子；3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 KL610023。

       SKB264 在實體瘤患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，在 TNBC 和卵巢癌中的療效數(shù)據(jù)尤為亮眼，在胃腺癌、胰 癌中也觀察到較長時間的持續(xù)緩解或疾病穩(wěn)定，值得進(jìn)一步探索。

       目前，國內(nèi)布局Trop2-ADC的企業(yè)眾多，科倫藥業(yè)率先將SKB264 license out給默沙東，未來研發(fā)進(jìn)展有望進(jìn)一步加快。

       表3 國內(nèi)部分Trop2-ADC在研藥物概覽

       資料來源：各企業(yè)公開資料

       科倫藥業(yè)與默沙東的這一交易包括4700 萬美元首付款，不超過13.63 億美元的里程碑付款以及產(chǎn)品上市后的凈銷售額提成。雙方將針對特定早期臨床開發(fā)計劃進(jìn)行合作，包括探索 SKB264 單藥及聯(lián)合可瑞達(dá)（KEYTRUDA，帕博利珠單抗）用于治療晚期實體瘤的潛在價值。據(jù)悉，今年內(nèi)SKB264+K藥將開展3個適應(yīng)癥的Ⅱ期聯(lián)用探索，而且未來帕博利珠單抗的所有單藥適應(yīng)癥均有希望提升為SKB264+帕博利珠聯(lián)用。憑借K藥的“勢”，科倫有望得到豐厚的銷售額提成。

       Claudin 18.2 ADC( SKB315)

       Claudin 18.2(Claudin18亞型2) 由CLDN18基因編碼，屬于Claudin蛋白家族，是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點。

       在2016年ASCO會議上，Ganymed公司針對Claudin 18.2靶點的抗體Zolbetuximab（IMAB362）以黑馬身份出現(xiàn)，成為當(dāng)年ASCO會議的最大亮點，安斯泰來在當(dāng)年立刻收購了Ganymed公司。之后，默默無聞的Claudin18.2突然崛起。

       目前，靶向Claudin18.2靶點的產(chǎn)品類型涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，幾乎包含了當(dāng)下主要的產(chǎn)品形式。

       截至目前，靶向Claudin18.2的在研ADC藥物均還處于臨床早期階段。

       表4 國內(nèi)部分Claudin18.2-ADC在研藥物概覽

       資料來源：各企業(yè)公開資料

       SKB-315為靶向 Claudin18.2 的ADC 藥物，采用第三代ADC技術(shù)，可裂解Linker，保留抗體ADCC和CDC效應(yīng)。

       日前，科倫以3500 萬美金首付款，不超過 9.01 億美金的各類里程碑付款及相應(yīng)凈銷售額提成將該藥的全球權(quán)益授權(quán)給了默沙東。本次默沙東從早期即介入SKB-315的開發(fā)，有利于在美國市場搶先上市，或?qū)⒊蔀镃laudin 18.2 ADC的first in class。