近些年，隨著政策利好頻出、人才優(yōu)勢與CXO行業(yè)崛起，及資本市場的助力推動，我國創(chuàng)新藥迅速發(fā)展、加速超車，取得了驚人的成績，并在國際市場暫露頭角，也讓患者切實感受到了創(chuàng)新發(fā)展帶來的紅利。然而，2021 年初以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)受到內(nèi)憂外患雙重沖擊，迎來資本寒冬，重復投入、同質化內(nèi)卷、基礎研究薄弱等問題也隨之暴露，投資者開始重新對創(chuàng)新藥項目的投資進行思考。

       大浪淘沙，洗盡鉛華。在這樣一個新的發(fā)展時期，創(chuàng)新藥企們?nèi)绾瘟⒆阕陨韮?yōu)勢，實現(xiàn)基業(yè)長青？在2022CPhI“思享會”——新藥開發(fā)與合作高峰論壇即將召開之際，我們采訪了數(shù)位參會企業(yè)家及專家，分享他們對當前形勢的理解和下一步的行動計劃。

       本期嘉賓

       訪談紀要

       在新藥開發(fā)過程中，很多企業(yè)會用到CMC一體化平臺來加速臨床前新藥的IND和NDA進程。請問CMC一體化項目管理如何發(fā)揮降低新藥開發(fā)風險，提高開發(fā)效率？

       谷總：新藥研發(fā)是一項高投入、高風險、周期長且受法律法規(guī)嚴格監(jiān)管的系統(tǒng)工程。具體實施過程中投資巨大、內(nèi)外參與部門眾多，關系極度復雜，并且時間和資源均有嚴格的限制。一體化的項目管理有諸多方面好處：首先，從效率來講，能夠根據(jù)項目情況，進行整體CMC研發(fā)策略考慮，將原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、生產(chǎn)和注冊等不同部門的工作進行并聯(lián)或串聯(lián)安排和管理，極大優(yōu)化項目研發(fā)時間；其次，從風險控制來講，一體化的項目管理通過全程跟蹤，能夠實現(xiàn)項目不同部門、不同階段的知識以及風險分享，降低過程中出現(xiàn)問題的風險，更好地促進跨部門溝通，快速有效地進行物料轉移和技術轉移等工作，減少項目延遲的風險以及本可避免的風險投入，加快新藥上市。

       特別對于創(chuàng)新藥，企業(yè)一般都希望快速完成IND或者NDA所需要的CMC研究，盡快提供樣品并進行申報；而創(chuàng)新藥由于自身特點，研發(fā)過程中存在著一定的不確定性，項目過程中難免會遇到一些變數(shù)，這個時候一體化的優(yōu)勢會更為突出。第一，一體化的項目管理能迅速根據(jù)項目進展情況、客戶對樣品的需求調整、申報計劃等去對項目做整體的規(guī)劃；第二、團隊間溝通成本會更低，做出調整會更加快速且易于進行；第三，同一個團隊內(nèi)，項目的交流也會更多，大家會更容易把握項目的風險點，整個研發(fā)過程會更順暢，降低項目延誤的風險。

       對于CDMO公司而言，要能真正幫助客戶做好CMC一體化管理，除了具備每一項能力模塊，更需要對CMC整個環(huán)節(jié)的深刻理解，團隊需要有豐富的經(jīng)驗來制定策略、跟蹤管理，并應對各種不確定因素，把控風險點。

       企業(yè)如何把握不同開發(fā)階段CMC研究與注冊申報的關鍵點？

       谷總：創(chuàng)新藥的研發(fā)具有階段性、漸進性的特點，研究的廣度和深度隨臨床試驗的進展不斷推進，如生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進程逐漸放大，質控進程也隨研發(fā)進程逐漸完善；在研發(fā)過程中，通過提供不同階段的樣品，支持安全性、有效性研究的開展，并不斷積累知識信息；申請上市時，基于歷史批次的生產(chǎn)及批分析數(shù)據(jù)等確定生產(chǎn)工藝并建立完善的藥品質控體系等。此外，創(chuàng)新藥的研發(fā)還具有不確定性的特點，原料藥的工藝路線和控制，制劑的劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、原輔料供應商等均可能隨著研究的進展而發(fā)生變化。

       基于以上特點，不同階段官方的審評要求也有所差異。 IND階段無需提供詳實的原料藥合成工藝和制劑工藝，無需全面完整的分析方法學驗證資料，代表性樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能夠支持臨床研究即可。NDA階段藥學審評目標是建立研發(fā)和商業(yè)生產(chǎn)的有效銜接，基于充分的研發(fā)數(shù)據(jù)建立商業(yè)生產(chǎn)的過程控制和質量控制相結合的完善的質量控制體系。

       企業(yè)可以采用以終為始的策略去進行產(chǎn)品的研發(fā)，熟練掌握官方的要求，把握創(chuàng)新藥的研究特點，有目的的去進行科學的研發(fā)工作。注冊申報工作也以官方要求為出發(fā)點，理解并切實落實CTD格式中包括的技術文件要求，從科學和法規(guī)層面又快又好的完成產(chǎn)品的開發(fā)。

       藥石科技的CMC一體化團隊有著豐富的為全球客戶在不同地域申報支持的實戰(zhàn)經(jīng)驗及深厚科技功底，在面向全球的客戶提供服務時，會根據(jù)客戶計劃申報的國家和地區(qū)要求以及產(chǎn)品特點, 向客戶提供建設性的意見和解決方案，將不同階段、不同申報國家的CMC關鍵點提前考慮進研發(fā)工作中，保證項目按照高效的整體計劃完成高質量的如期交付。

       隨著中國藥監(jiān)機構加入ICH，中國的藥物研發(fā)與注冊申報進一步與國際接軌，越來越多的企業(yè)在研發(fā)新藥時會選擇在中、美兩國同時開展臨床試驗，進行中美雙報。有的還會進行中美歐澳等多國和地區(qū)的注冊申報。您認為企業(yè)在做國際申報策略時容易忽略但卻非常關鍵的注意點有哪些？

       谷總：中美雙報或者多國同時申報的實質意義在于用同一套項目研究資料，同時（也可分階段）在計劃申報的國家進行申報，可以為企業(yè)節(jié)省費用，并盡快實現(xiàn)多個國家的注冊目標。在這個過程中企業(yè)應注意中美雙報或者多國申報不是將同一套申報資料翻譯成申報國家相應的語言就可以了，各個國家的申報資料要求還是差別很大的，我們能做的主要是核心研發(fā)相同。所以，企業(yè)應該從研發(fā)開始，就要考慮到各個國家的注冊申報差別，將相應的要求考慮進去。特別是后期如果變動時會導致較大的時間和費用投入的部分，前期一定要做好規(guī)劃，如原料藥和制劑的控制要考慮符合ICH及各個國家藥典通則的要求等，IND階段穩(wěn)定性批次的要求中美是不同的；NDA階段美國可以不進行工藝驗證，但中國要求完成工藝驗證；此外制劑輔料和包材的選擇，一開始就要考慮滿足所有計劃申報國家的要求，后期換的話相當于重新進行研發(fā)了。

       此外，申報資料撰寫方面，對于大部分的中國公司來說，呈現(xiàn)出一個經(jīng)過高度概括提煉、各個章節(jié)之間研發(fā)邏輯緊密、申報資料內(nèi)容較為母語化的注冊申報資料仍是較大挑戰(zhàn)。一個好的注冊申報資料絕不是各個研發(fā)部門將自己的研發(fā)內(nèi)容堆砌在不同章節(jié)就可以了，它需要一個專業(yè)、了解官方審評關注點，并能利用自己的專業(yè)知識將研發(fā)資料整理、總結和提煉，采用地道語言形成一個完整研發(fā)故事呈現(xiàn)在官方面前的團隊來進行，好的申報資料有助于官方快速找到和評估相應的信息、減少官方過多缺陷的提出及多輪溝通，加快注冊進程。

       最后，企業(yè)可以關注下如CDE發(fā)布的藥學共性問題相關技術要求，F(xiàn)DA每年報告中對缺陷問題的總結，歐盟總結的CEP申請十大缺陷等，官方總結的這些共性問題肯定也是企業(yè)研發(fā)中容易忽略的地方，可以重點關注下。

       以上提到的研發(fā)時的設計、申報文件的質量、以及對官方總結的CMC藥學缺陷問題等方面的把握，也是藥石科技在為客戶提供服務時特別關注的地方。得益于團隊在CMC研發(fā)服務以及注冊申報中所積累的豐富經(jīng)驗，我們在最初研發(fā)時就將這些因素考慮進去，以最少的試驗和最經(jīng)濟的投入，最快實現(xiàn)多國申報。

       從IND到NDA，不同國家藥品監(jiān)管部門，審評風格的差異點主要在哪兒？

       谷總：由于各個國家藥品發(fā)展情況不同，監(jiān)管部門的組織原則有所區(qū)別，這使得不同國家在藥品的注冊分類、申報機制、審評程序、加快程序、優(yōu)惠政策、溝通交流機制等方面都存在一些差異。

       就風格方面來說，美國對IND的申請審查不是很嚴，申報的機會更多、門檻更低，臨床默認許可通過率更高，能明顯地看到從IND I期到NDA階段各項要求漸進的一個過程；另外各類會議申請的時間周期短，能更快得到官方的響應，創(chuàng)新藥審評經(jīng)驗豐富，敢于做出革命性的判斷和決定。

       中國對IND申請所需提交的資料要求相對嚴格，在臨床早期也期望提交適當?shù)奶幏胶凸に囬_發(fā)優(yōu)化工作，以盡可能減少臨床階段的變更等。近幾年來，隨著創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，我國IND和NDA申請的要求和審評速度等，隨著一系列法規(guī)和指南的出臺不斷完善，與FDA和歐盟等一些原則越來越接近。

       歐盟也是遵從ICH原則的地區(qū)，歐盟在申請程序、審評時間、溝通交流會議以及優(yōu)惠政策方面都有自己獨特的方面。

       澳大利亞由于政府推行的各項政策，IND獲得默認許可的速度極快（1.5-2月），且費用較低。同時，澳大利亞成立區(qū)域性獨立倫理委員會，規(guī)定若干個區(qū)域倫理委員會負責所在區(qū)域的所有倫理審查工作，避免倫理委員會的重復建立，提高了審查效率、確保審查質量。此外，澳大利亞臨床試驗監(jiān)管體系已較為成熟，無明顯不足之處，且符合ICH的要求，所得數(shù)據(jù)能獲得歐美承認，近年來成為許多企業(yè)申請IND考慮的地方之一。

       我們在為客戶提供CMC服務和撰寫注冊申報資料的時候，也會結合這些差異，為客戶提供注冊申報咨詢服務和注冊申報建議，以實現(xiàn)產(chǎn)品最優(yōu)的注冊申報策略。

       藥石科技作為經(jīng)驗豐富、發(fā)展較快的CDMO企業(yè)之一，在CMC一體化研發(fā)和注冊申報方面有哪些優(yōu)勢？

       谷總：藥石科技在CMC一體化方面經(jīng)驗豐富，且目前這方面業(yè)務發(fā)展迅速，客戶對我們的CMC一體化服務也非常認可。從IND到NDA階段，我們擁有完備的原料藥和制劑研發(fā)平臺，以及原料藥和制劑GMP生產(chǎn)基地，并且在原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、原料藥和制劑GMP生產(chǎn)、注冊等CMC服務的各個模塊都擁有經(jīng)驗豐富的管理和技術團隊。尤其值得一提的是我們的CMC管理和專家團隊，他們有著幾十年制藥公司、創(chuàng)新藥企業(yè)和CDMO行業(yè)的實戰(zhàn)經(jīng)驗，親自操刀大量創(chuàng)新藥項目的上市進程，這在行業(yè)內(nèi)也是為數(shù)不多的團隊組合。

       在注冊申報方面，目前的注冊人員專業(yè)知識背景涵蓋CMC的各個方面，且經(jīng)驗豐富，能為客戶提供符合NMPA, FDA, EMA等符合世界多國注冊申報要求的文件以及注冊申報咨詢服務。

       我們目前已經(jīng)和國內(nèi)外數(shù)十家創(chuàng)新藥企業(yè)達成一站式CMC合作，幫助客戶節(jié)省了委托不同CDMO公司服務所需的溝通和管理成本，使高效、快速完成新藥產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報成為可能，加速創(chuàng)新藥上市的步伐。

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