小核酸藥物是近年來新藥研發(fā)關(guān)注度極高的一個(gè)領(lǐng)域，憑借其獨(dú)特的技術(shù)特點(diǎn)，為滿足尚未滿足的臨床需求提供了一個(gè)重要的研究方向，尤其是針對數(shù)量龐雜的罕見病領(lǐng)域。然而，由于其技術(shù)要求高，國內(nèi)大部分藥企尚不能對其進(jìn)行常規(guī)程序的開題立項(xiàng)，本文就其技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，以期對行業(yè)同仁有所幫助。
小核酸藥物概念
RNA干擾（RNA interference，RNAi）是指小RNA（small RNA，sRNA）分子通過抑制靶向mRNA的染色質(zhì)修飾或降低其穩(wěn)定性或翻譯的潛力，在轉(zhuǎn)錄時(shí)或轉(zhuǎn)錄后以序列特異性方式沉默靶基因表達(dá)的一種生物學(xué)過程。
圖1 SiRNA 干擾機(jī)制
圖片來源：doi.org/10.1016/j.onano.2022.100063
小核酸藥物狹義是指RNA小干擾藥物（small interfering RNAs，SiRNA）；廣義是除了SiRNA外，還主要包括反義寡核苷酸藥物（antisense oligonucleotides，ASOs）和靶向微小RNA（microRNA，miRNA）等。全球的藥物開發(fā)重點(diǎn)主要為SiRNA和ASO。
表1 小核酸藥物分類&具體解釋
已上市的小核酸藥物
如上所述，小核酸藥物開發(fā)相對較為成熟的領(lǐng)域當(dāng)屬SiRNA和ASO，截止目前，這兩個(gè)領(lǐng)域已有合計(jì)超過13個(gè)品種獲批上市，其中ASO品種數(shù)量約為SiRNA數(shù)量的2倍。
圖2 RNA干擾發(fā)現(xiàn)&siRNA開發(fā)-時(shí)間表
圖片來源：doi.org/10.1016/j.onano.2022.100063
適應(yīng)癥方面，由于這類藥物是從基因的角度出發(fā)，更多的側(cè)重于罕見病的治療，如杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、脊髓型肌萎縮癥（SMA）等等。
開發(fā)公司方面，2家公司獲批的品種相對較多，即Ionis和Alynlam。部分藥物具體信息如下表所示。
表2 全球上市的小核酸藥物（SiRNA&ASO）
小核酸技術(shù)開發(fā)難點(diǎn)
小核酸藥物從物質(zhì)基礎(chǔ)來看，更多的介于小分子化學(xué)藥物和生物藥物之間，略偏于小分子藥物，一定程度上與多肽藥物相近，且多為注射劑。在CDE發(fā)布的《新藥I期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》中，藥學(xué)研究-制備工藝部分曾提到“對于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息。”
但不同于小分子化學(xué)藥物特點(diǎn)的是，小核酸藥物在人體循環(huán)系統(tǒng)中容易被血液核酸酶降解，穩(wěn)定性較差，那么，如何修飾，如何給藥，如何遞送到具體靶標(biāo)，是技術(shù)難點(diǎn)?；诖?，主要可以從以下幾個(gè)方面著手。
? 結(jié)構(gòu)修飾
通過摻入非天然核酸分子的方法抵抗血液核酸酶的降解，增加其血液穩(wěn)定性，延長藥物的體內(nèi)半衰期。但，非天然核酸分子本身顯著的細(xì)胞毒 性也有可能引起毒副作用。這一點(diǎn)，與多肽藥物的開發(fā)非常相近。
? 輸送載體
體內(nèi)輸送載體主要分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體雖輸送效率高，但因自身難以克服的缺陷而限制了其用于核酸藥物輸送體系；非病毒載體具有聯(lián)通靶細(xì)胞內(nèi)外兩個(gè)不同環(huán)境的生物學(xué)壁壘、同時(shí)又不影響正常組織細(xì)胞、且能定向?qū)ふ也⒌竭_(dá)病灶、及時(shí)釋放藥物的優(yōu)點(diǎn)，目前研究較多。
小核酸藥物的開發(fā)
藥物開發(fā)，從藥學(xué)、非臨床、臨床進(jìn)行說明。
? 藥學(xué)方面
由于小核酸藥物的制備，通常使用固相合成技術(shù)，故工藝開發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在一定的壁壘，對技術(shù)、設(shè)備、環(huán)境有較高的要求，伴隨著的也是高成本，國內(nèi)對于這方面的硬件條件配套，還有很大的發(fā)展空間。早期的注冊申報(bào)，如果按照《新藥I期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》進(jìn)行工作開展，原料藥和制劑需要按照以下內(nèi)容進(jìn)行。
表3：《新藥I期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》相關(guān)內(nèi)容
? 非臨床方面
國內(nèi)有研究對已上市的部分小核酸藥物進(jìn)行了非臨床相關(guān)內(nèi)容的總結(jié)。藥效方面，開展體外、體內(nèi)兩個(gè)方向，但藥效試驗(yàn)數(shù)量相對于小分子化藥開展的數(shù)量明顯少了一些。藥動方面，開展具體的吸收、分布、代謝、排泄，羅列了部分試驗(yàn)，但試驗(yàn)數(shù)量也是相對不多。毒理方面，開展了單次、多次、安全藥理、遺傳毒、生殖毒、致癌，以及一些特殊毒 性試驗(yàn)。舉例舉例如下。
圖3 部分小核酸藥物非臨床試驗(yàn)項(xiàng)目總結(jié)
圖片來源：CNKI-小核酸藥物非臨床特點(diǎn)和藥理毒理評價(jià)策略
?臨床方面
大部分小核酸藥物的臨床開發(fā)，大都經(jīng)歷在10年以上，且真正意義上完成的臨床試驗(yàn)數(shù)量，相對于當(dāng)先傳統(tǒng)的藥物開發(fā)，數(shù)量不是很多。以leqvio已完成的臨床試驗(yàn)舉例，具體如下。
表4 leqvio已完成的臨床試驗(yàn)信息
結(jié) 語
上文簡述了小核酸藥物全球開發(fā)背景及技術(shù)特點(diǎn)，進(jìn)一步總結(jié)如下：1）全球藥物開發(fā)正在增速，國內(nèi)市場空間極大，尚未有自研品種獲批上市；2）獨(dú)特的作用機(jī)制，催生了特殊的技術(shù)特點(diǎn)，基礎(chǔ)研究尚需積累；3）臨床前開發(fā)會成為短期瓶頸，國內(nèi)市場空間巨大；4）在多肽藥物開發(fā)的基礎(chǔ)上開展工作，理論上會有質(zhì)的增速，是很好的產(chǎn)品線擴(kuò)充方法；5）研發(fā)投入成本會相對高一些，故是否跨入到這個(gè)領(lǐng)域，須基于資本管理進(jìn)行綜合考量。
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