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近日，隨著FDA批準(zhǔn)全球首 款TYK2抑制劑、第八款JAK激酶抑制劑在中國(guó)申報(bào)上市，JAK激酶抑制劑再次進(jìn)入大眾視野，關(guān)注度持續(xù)走高。介紹JAK激酶抑制作用和機(jī)制以及上市、在研產(chǎn)品的文章已經(jīng)有很多，筆者對(duì)此不再贅述。本文將以“宇宙大廠”輝瑞為切入口，分析并探討其JAK激酶抑制劑專利申請(qǐng)布局。
輝瑞公司JAK激酶抑制劑化合物專利的重點(diǎn)酶涉及JAK1、JAK3與TYK2，結(jié)構(gòu)母核以含稠合吡咯的五元并六元環(huán)居多，其中以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而該母核對(duì)JAK1與JAK3均有一定的選擇性，說明母核相同時(shí)，取代基會(huì)影響其選擇性。
根據(jù)輝瑞公司晶型專利布局的一般策略，并考慮到輝瑞晶型專利的申請(qǐng)時(shí)間相對(duì)較晚，可以推測(cè)輝瑞正在或即將對(duì)下文所述的這些主題化合物作為優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)，值得重點(diǎn)關(guān)注。請(qǐng)看下文。
化合物專利
一、整體梳理
注：
a 專利公開號(hào)/公告號(hào)納入優(yōu)先順序?yàn)椋篊N……B/C(授權(quán)公告)>CN……A（申請(qǐng)公開）>US……BX>EP……BX>US……AX>EP……BX>其他，嚴(yán)格意義上講，僅有申請(qǐng)公開者應(yīng)當(dāng)被稱為“專利申請(qǐng)”，本文統(tǒng)稱為“專利”；
b 說明書中僅定性披露了化合物對(duì)酶的抑制活性，而未披露定量數(shù)據(jù)，也是CN-800C與CN-775C專利被宣告無效的原因之一；
c 托伐替布的化合物專利；
d 僅披露了兩個(gè)化合物對(duì)JAK1~3的IC50以及1個(gè)化合物對(duì)TYK2的IC50；
e 僅披露了4個(gè)化合物對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用；
f 是abrocitinib的化合物，所披露的該化合物對(duì)JAK1、JAK2、JAK3與TYK2的IC50值（排名）依次為29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM；
g 僅披露了包括Abroctinib在內(nèi)的四個(gè)化合物對(duì)各種酶的抑制活性；
NSID=not specified in description，即說明書中未明確
二、單個(gè)專利優(yōu)選化合物構(gòu)效關(guān)系
CN102131812B僅披露了兩個(gè)化合物對(duì)各JAK激酶的抑制活性，如下表所示：
注：*代表該專利的重點(diǎn)酶。
CN102574860A共披露了141種化合物對(duì)JAK1~JAK3的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
US8372854B2共披露了51種化合物對(duì)JAK1~3的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
注：
a 各結(jié)構(gòu)式中帶下劃線的數(shù)字代表該化合物在相關(guān)專利中的實(shí)施例編號(hào)。
CN102822177A僅披露了4種化合物對(duì)T細(xì)胞增殖的IC50，結(jié)果如下表所示：
CN105008362B披露了42種化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
需要指出的是，該專利是abrocitinib的化合物，所披露的該化合物對(duì)JAK1、JAK2、JAK3與TYK2的IC50值（排名）依次為29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM。
CN106061973B披露了329種化合物對(duì)JAK3的抑制活性，其中ATP濃度為4μM時(shí)對(duì)JAK3的抑制活性最 佳（IC50<0.1~0.1nM）的五種化合物如下表所示。
該專利另披露了ATP濃度為4μM時(shí)對(duì)JAK3的IC50=0.1nM的多個(gè)其他化合物，此處僅納入ATP濃度為1mM時(shí)對(duì)JAK3的IC50值最低的兩種化合物。
如前所述，該專利另披露ATP濃度為1mM時(shí)大部分化合物對(duì)JAK3的IC50值，最低值為3.4nM，本文未詳述。
CN106459048A共披露了169種化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
US10966980B2披露了120個(gè)化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
CN107074867B披露了117個(gè)化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
US10703756B2披露了300多個(gè)化合物對(duì)JAK3的抑制活性，IC50值最低（0.124~0.179 nM）的5個(gè)化合物如下所示。
CN109071546B披露了37個(gè)化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
US11254668B2披露了481個(gè)化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標(biāo)的優(yōu)選化合物如下表所示：
需要指出的是，雖然本發(fā)明的標(biāo)題是吡咯并[1,5-a]吡嗪類化合物，但權(quán)利要求書與說明書中所披露的化合物的結(jié)構(gòu)母核并不限于此，而且表所述各優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)母核均為萘或喹啉。
WO2021240356A1披露了4種化合物對(duì)JAK1~3與TYK2的抑制活性，結(jié)果如下表所示：
晶型專利
根據(jù)晶型專利布局的一般策略，并考慮到上述晶型專利的申請(qǐng)時(shí)間相對(duì)較晚，可以推測(cè)輝瑞公司正在或即將對(duì)所述的主題化合物作為優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)，值得重點(diǎn)關(guān)注。
此外，與abroctinib的情況相似，晶型專利中的主題化合物并非對(duì)應(yīng)化合物專利中酶抑制活性最 佳者，說明除了酶抑制活性，還有其他重要的考量因素，比如選擇性等。
結(jié)語
選擇性-結(jié)構(gòu)母核分析
上表可以看出，輝瑞公司JAK激酶抑制劑化合物專利的重點(diǎn)酶涉及JAK1、JAK3與TYK2，結(jié)構(gòu)母核以含稠合吡咯的五元并六元環(huán)居多，其中，以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而該母核對(duì)JAK1與JAK3均有一定的選擇性，說明母核相同時(shí)，取代基會(huì)影響其選擇性。
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