為了鼓勵(lì)創(chuàng)新和制藥現(xiàn)代化，助力ICH Q13指導(dǎo)原則在國(guó)內(nèi)的落地實(shí)施，同時(shí)也為了指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)，統(tǒng)一審評(píng)尺度。2022年9月9日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布公開征求《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，這是國(guó)內(nèi)首部針對(duì)制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則，彌補(bǔ)了我國(guó)對(duì)制劑連續(xù)制造技術(shù)在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白。這絕不僅僅是如何開展制劑連續(xù)制造的具體要求，背后體現(xiàn)出對(duì)于復(fù)雜制劑連續(xù)制造和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新之間的科學(xué)監(jiān)管考量，更加值得重視，連續(xù)制造技術(shù)在國(guó)內(nèi)的落地實(shí)施也未來(lái)可期。

       藥品連續(xù)制造在國(guó)外的監(jiān)管實(shí)踐法規(guī)背景

       ——ICH篇

       連續(xù)生產(chǎn)是一種創(chuàng)新的生產(chǎn)理念，連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，簡(jiǎn)稱CM），主要是指上道工序生產(chǎn)出一單位的中間品即向下轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)方式，被稱為連續(xù)制造，在制造業(yè)中稱其為流水作業(yè)，而在化工生產(chǎn)中稱其為連續(xù)制造，2015年7月，首 個(gè)被FDA批準(zhǔn)的連續(xù)制造藥品——美國(guó)福泰公司（Vertex）開發(fā)的治療囊性纖維化藥物（Orkambi?），全球范圍內(nèi)已有多個(gè)采用連續(xù)制造工藝的化藥口服固體制劑產(chǎn)品獲批上市，ICH關(guān)于連續(xù)制造發(fā)布了嚴(yán)格的法規(guī)控制和質(zhì)量要求，筆者梳理了與連續(xù)制造相關(guān)的里程碑事件，如下：

       1)2018年，ICH組建成藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面新的工作組，主要成員來(lái)自藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面具有充分背景、專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)管者和行業(yè)代表。

       2)2018年6月，在日本神戶批準(zhǔn)了《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）議題。

       3)2018年11月，《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》議題被正式通過(guò)，認(rèn)可了其概念文件和商業(yè)計(jì)劃。

       4)2021年7月27日，ICH正式發(fā)布了Q13 《原料藥與制劑的連續(xù)制造》指南，公開征詢意見，描述了連續(xù)制造（CM）的開發(fā)、實(shí)施、操作和生命周期管理的科學(xué)和監(jiān)管考慮因素，已進(jìn)入 ICH 流程的第 2 階段，在此階段，ICH 大會(huì)將向地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布共識(shí)草案，以供內(nèi)部咨詢和公眾評(píng)議。

       藥品連續(xù)制造在國(guó)外的監(jiān)管實(shí)踐法規(guī)背景

       ——美國(guó)篇

       當(dāng)前美國(guó)是被公認(rèn)的連續(xù)制造藥品數(shù)量最多的國(guó)家，筆者梳理了與連續(xù)制造相關(guān)的里程碑事件，如下，

       1)2004年9月29日，F(xiàn)DA發(fā)布《Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Qualit Assurance》，對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)有著明確規(guī)定。

       2)2015年，F(xiàn)DA開始鼓勵(lì)藥品連續(xù)制造的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，成立新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)助力企業(yè)實(shí)施創(chuàng)新技術(shù)，而連續(xù)制造正是該組織主要關(guān)注和大力推動(dòng)的新興技術(shù)之一。

       3)2017年6月23日，F(xiàn)DA發(fā)布《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。

       4)2019年2月26日，F(xiàn)DA發(fā)布《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》草案，概述了當(dāng)前FDA對(duì)于創(chuàng)新連續(xù)制造生產(chǎn)模式的思考，分為六部分，分別是介紹、背景、質(zhì)量考慮、申報(bào)文件中的信息位置、定義、參考文獻(xiàn)等。

       藥品連續(xù)制造在國(guó)內(nèi)的監(jiān)管實(shí)踐法規(guī)背景

       連續(xù)制造是一種新型的生產(chǎn)工藝，當(dāng)前國(guó)內(nèi)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)不足，基礎(chǔ)較為薄弱，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)連續(xù)制造相關(guān)指導(dǎo)原則發(fā)布，筆者梳理了與連續(xù)制造相關(guān)的里程碑事件，如下，

       1)2021年10月18日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》，明確《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》現(xiàn)進(jìn)入第3階段征求意見，按照ICH相關(guān)章程要求，ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員需收集本地區(qū)關(guān)于第2b階段指導(dǎo)原則草案的意見并反饋ICH，征求截止日期為2021年12月31日。

       2)2022年2月，成立了關(guān)于連續(xù)制造的專家工作組并啟動(dòng)調(diào)研和文獻(xiàn)翻譯，在充分討論了Q13指導(dǎo)原則在我國(guó)實(shí)施可行性的基礎(chǔ)上，制定了轉(zhuǎn)化實(shí)施時(shí)間表和路線圖。

       3)2022年7月，經(jīng)部門內(nèi)部討論和征求意見，部門技術(shù)委員會(huì)審核，形成初稿。

       4)2022年8月，組織行業(yè)專家、行業(yè)協(xié)會(huì)、國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)代表召開專家會(huì)議討論，根據(jù)專家意見修改，形成征求意見稿。

       5)2022年8月，CDE與中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)合作舉辦《連續(xù)制造相關(guān)概念及實(shí)例研究》線上培訓(xùn)，此次培訓(xùn)將邀請(qǐng)來(lái)自國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的ICH Q13專家工作組（EWG）專家和具有連續(xù)制造實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)專家擔(dān)任講者，進(jìn)行連續(xù)制造技術(shù)要求解讀和案例分享，議題和培訓(xùn)人摘錄如下表：

       6)2022年8月19日，CDE以線上線下相結(jié)合的方式召開了ICH Q13指導(dǎo)原則專家研討會(huì)，會(huì)議討論認(rèn)為，在國(guó)內(nèi)實(shí)施Q13指導(dǎo)原則對(duì)于加速藥品研發(fā)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，促進(jìn)患者更快獲得新藥具有十分重要的意義。但我國(guó)在注冊(cè)審評(píng)、核查檢驗(yàn)方面實(shí)施連續(xù)制造存在經(jīng)驗(yàn)不足、專業(yè)領(lǐng)域人員缺乏等問(wèn)題，與國(guó)際其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍有一定的差距。后續(xù)將就Q13指導(dǎo)原則的落地實(shí)施做好全面準(zhǔn)備工作，進(jìn)一步完善相關(guān)國(guó)內(nèi)技術(shù)指南、檢驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)等，加大連續(xù)制造相關(guān)培訓(xùn)宣傳力度，同時(shí)與業(yè)界緊密合作組織開展實(shí)地考察，深化對(duì)先進(jìn)技術(shù)的理解與掌握。

       7)2022年9月9日，CDE發(fā)布公開征求《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，這是國(guó)內(nèi)首部針對(duì)制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則，彌補(bǔ)了我國(guó)對(duì)制劑連續(xù)制造技術(shù)在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，本指導(dǎo)原則的起草，借鑒了國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)，闡明了化藥口服固體制劑連續(xù)制造的基本考慮，相關(guān)要求與ICH Q13的基本原則和理念保持一致，主要內(nèi)容包括：概述、總體考慮、相關(guān)概念、控制策略、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、批量變更、藥品質(zhì)量體系、申報(bào)資料要求、參考文獻(xiàn)共十部分。

       小結(jié)

       當(dāng)前我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)對(duì)連續(xù)制造具有一定的關(guān)注度，但認(rèn)識(shí)不夠深入，動(dòng)力不足，在專業(yè)人才、技術(shù)儲(chǔ)備和儀器設(shè)備開發(fā)等方面存在實(shí)際困難，需要提前布局，加快推進(jìn)連續(xù)制造工藝和設(shè)備的開發(fā)，縮短我國(guó)連續(xù)制造工藝和設(shè)備與國(guó)際先進(jìn)水平的差距已成當(dāng)務(wù)之急。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn

       [2] 中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志等