萬物皆可偶聯，早已不是一句口號。
全球范圍內，火爆的ADC賽道之外，多肽偶聯藥物（PDC）、核素偶聯藥物（RDC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）、抗體偶聯SiRNA在內的多種偶聯藥物，研發(fā)如火如荼。
國內企業(yè)也是參與其中。例如，在RDC領域，遠大醫(yī)藥、智核生物、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等多家藥企參與其中。
不僅是RDC，包括PDC等眾多領域，參與者同樣不乏國內藥企身影。這其中，必然會誕生重磅炸 彈藥物，但可能還需要時間。
例如，PDC研發(fā)領域就頻頻遇挫。先是Bicycle臨床產品數據不給力，股價持續(xù)下跌；又是“唯二”上市的PDC藥物之一Pepatxo，被FDA下架已成定局。
近日，FDA 腫瘤藥物咨詢委員會以14：2的投票，反對Pepatxo用于治療難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。
事實上，PDC藥物的研發(fā)困境，只是“萬物皆可聯”賽道的一個縮影。今年以來，AOC、ISAC、抗體偶聯SiRNA、雙抗ADC接連失敗。
這也告訴我們，“萬物皆可偶聯”的夢想要想成為現實，還需要跨過重重障礙。對于眾多藥企來說，這是挑戰(zhàn)，但也是機會。
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上市8個月被下架背后，療效不及對照組
偶聯藥物家族的結構大同小異。
例如，上文提到的PDC，和當下火爆的ADC藥物就極為相似。ADC是由抗體+連接子+毒素三部分構成。PDC的改變在于，將“抗體”換成了“多肽”。
多肽，也可以特異性靶向腫瘤細胞表面的蛋白受體，從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。
當然，不同偶聯藥物因為結構的差異，治療理念不盡相同，效果也會有所差異。
例如，PDC藥物使用多肽靶向定位系統(tǒng)，能夠成為“靶向化療”產品，前景似乎不遜于ADC藥物。
我們知道，由于抗體的分子量較大，所以ADC藥物穿透實體腫瘤的能力被限制。近年來ADC獲批的適應癥大多是針對血液惡性腫瘤，實體瘤的突破主要在乳腺癌。
與抗體相比，多肽的分子量要小得多，因此具有較強血管、組織和細胞的通透性，易滲透到腫瘤深處，能夠對實體瘤產生更好的效果。
并且，較小的分子量也決定了PDC藥物不太會引起免疫原性反應，所以能夠在腫瘤內達到更高濃度，以高效殺傷腫瘤細胞。
理論上，PDC還具備“減毒”的功效。由于PDC藥物的分子量較小且親水性高，所以其能夠通過腎 臟快速排出，減少在體內的蓄積，展現出更好的安全性。
此外，相較于抗體，多肽的生產工藝更簡單、成本更低，因此基于多肽研發(fā)的PDC生產過程也更簡便、易于規(guī)模放大。
連接子方面，PDC的選擇與ADC大致相同。而在毒素的選擇上，PDC的選擇性比ADC更多阿霉素、紫杉醇等毒 性相對較低化療藥物，都可以作為PDC的毒 性彈頭。
綜合來看，PDC藥物看點的確不少。正是基于此，這一賽道吸引眾多國內創(chuàng)新藥企入局，包括盛諾基醫(yī)藥、泰爾康生物、同宜醫(yī)藥等。
當然，PDC藥物的潛在優(yōu)勢，還只是基于理論基礎，現實的情況要比想象中的復雜。在PDC賽道，折戟的玩家不在少數。
率先嘗鮮的Oncopides公司，遭遇了產品上市不到一年就退市的尷尬。
2021年2月，Oncopides公司的PDC藥物Pepatxo獲FDA加速批準上市，適應癥為與地塞米松聯用治療三重難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。
這是全球第二款獲批上市的PDC藥物。理想情況下，Pepatxo的成功會給整個PDC賽道帶來希望。但實際情況卻是，獲批上市不到8個月，Pepatxo的生命就走到了盡頭。
在名為Ocean-3的三期臨床試驗中，治療組無進展生存期和客觀緩解率都優(yōu)于泊馬度胺，但是在生存期上，Pepatxo表現卻不如泊馬度胺。
使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個月，而泊馬度胺的中位生存期為25個月。
更重要的是，與接受百時美施貴寶泊馬度胺加地塞米松的患者相比，接受 Pepaxto和類固醇地塞米松治療的患者死亡風險高10%。
這直接導致Pepatxo被FDA下架。2021年10月22日，Oncopeptides宣布在美國市場撤回Pepaxto此前獲批的適應癥。
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申訴失敗、領頭羊臨床數據不佳，PDC賽道水逆2022
對于PDC賽道來說，2022年依然水逆。
Oncopides公司并沒有徹底放棄治療，而是希望說服FDA撤回Pepaxto退市的決定。
原因在于，Oncopeptides在亞組分析中發(fā)現，雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高，但是對于老年人來說，使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。
正因此，Oncopeptides 決定“搏一搏”，畢竟美國市場這塊大蛋糕誰都不想丟。
但FDA對此并不買賬。FDA腫瘤藥物咨詢委員會以14-2的投票結果拒絕了這一亞組分析的結果。
FDA的大佬 Richard Pazdur 博士，更是直接抨擊了Oncopeptides的亞組分析，認為這是事后為了達到效果而刻意劃分的亞組，并不具備意義。
實際上，Oncopeptides的遭遇，只是PDC賽道遇冷的一個縮影。
今年4月份，這賽道的行業(yè)另一領導者Bicycle，多款產品都沒有在毒副作用方面得到改善，市值也由高點的近20億美金，縮水至7億美金。
很顯然，PDC藥物的研發(fā)，并不如想象中的一般容易。
的確如此，雖然PDC藥物的小分子量能夠幫助其穿透實體瘤、降低免疫原性，但正所謂成也蕭何敗也蕭何。
與抗體相比，多肽對靶蛋白靶受體的特異性并沒有那么強，所以PDC的靶向性可能不及ADC。這也對最終的療效造成一定影響。
這一問題也有解決之道。上文提到的Bicyle給出的解題思路，是利用雙環(huán)肽技術增加了靶向特異性。
但是，Bicyle沒能帶來更好的效果，其研發(fā)藥物因為治療窗口過窄的問題，導致療效有所限制，且毒副作用問題依然嚴重。
例如，公司靶向Nectin-4的PDC藥物BT8009的臨床試驗結果并不算好。
今年4月，BT8009在AACR年會公布一期臨床數據，雖然BT8009在療效上與同靶點ADC藥物Padcev相差不大；但安全性處于劣勢，接受BT8009的患者血液中存在更多的MMAE毒素。這也導致，Bicyle公司股價遭遇了一波大跌。
很顯然，PDC藥物想要邁向成功還有許多問題待解決。
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萬物皆可偶聯，但家家有本難念的經
PDC的困境，只是偶聯藥物研發(fā)的一個縮影。事實上，今年以來已有不少新一代偶聯藥物翻車。
在Oncopides AB公司被FDA敲打之后，抗體偶聯SiRNA也遭遇打擊：9月27日，由于嚴重的副作用，FDA要求AOC1001的1/2期臨床停止新患者入組。
這也不意外，偶聯藥物并非簡單的老藥、老靶點的組合，每種偶聯藥物都有著自己的技術瓶頸，突破并不容易。
抗體偶聯SiRNA的研發(fā)仍然有許多問題有待解決。比如，抗體偶聯SiRNA不容易進入細胞、抗體與SiRNA結合產生的空間位阻會降低結合效率等問題都還沒有解決方法。
不僅是抗體偶聯SiRNA，此前其也被不少人看作是下一代偶聯藥物希望ISAC藥物，也遭遇了接二連三的失敗。
前有Silverback Therapeutics的ISAC藥物研發(fā)折戟，后有Bolt Therapeutics的ISAC藥物BDC-1001的1/2期臨床數據不及預期。
失敗的背后是因為，同樣是研發(fā)不夠到位的問題。
尤其是激動劑的選擇問題，目前仍然無法解決。激動劑的活性太強，會帶來難以承受的副作用；激動劑的活性太弱，雖然能降低副作用但沒什么藥效。
選擇一個合適的激動劑在保持藥效的同時控制好毒 性，是ISAC走向成功必須要跨越的難題。
而在ADC領域，包括前抗體ADC、雙抗ADC也是黑天鵝連連。顯而易見，“萬物皆可聯”還很遙遠。
當然了，倒也不必因為幾次臨床的失敗，就感到沮喪。
科學轉化從來不是一件簡單的事情，新技術的發(fā)展一直都是螺旋上升的，哪怕是如今已經成熟的ADC技術，也是在經過幾十年的摸爬滾打后，才有了今天的成績。
新一代偶聯藥物亦是如此，想要真正做到萬物皆可偶聯，仍然任重道遠。但背后的價值，也不言而喻。
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