創(chuàng)新藥領(lǐng)域向來(lái)不缺風(fēng)口。

       也可以理解。如今，醫(yī)學(xué)界對(duì)人體的奧秘依然知之甚少。不管是未知的還是已知的領(lǐng)域，仍有極大探索空間。

       這一背景下，一旦某家Biotech發(fā)現(xiàn)新大陸，就有可能迅速成為市場(chǎng)焦點(diǎn)。

       美國(guó)生物科技公司Cytomx便是如此。

       2013年，Cytomx帶著前抗體技術(shù)Probody正式亮相?？雌饋?lái)，這一技術(shù)能夠降低抗體類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，擁有極為遠(yuǎn)大的想象空間：

       不僅能夠增加現(xiàn)有藥物的治療窗，減毒增效；更能給未成藥靶點(diǎn)帶去成藥曙光。

       正是因?yàn)檫@項(xiàng)顛覆式創(chuàng)新技術(shù)，Cytomx受到了眾多大藥企的追捧，更受到資本青睞，市值一度達(dá)25億美金（177億元）。

       不過(guò)，風(fēng)口不僅需要“故事”支撐，更要看結(jié)果。創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，注定了這一領(lǐng)域風(fēng)口來(lái)的突然，去的“猝不及防”。

       一轉(zhuǎn)眼，十年時(shí)間過(guò)去了，Cytomx并沒(méi)有向此前預(yù)期的那樣，為免疫治療劈山開(kāi)路，帶來(lái)安全性和效果的加成。

       不管是藥企和資本，都漸漸失去耐心。如今，Cytomx市值只剩下9000多萬(wàn)美元，并且淪落至砍管線、大裁員求生的地步。

       經(jīng)過(guò)十年奮斗，Cytomx又回到起點(diǎn)。

       / 01 /

       孕育前抗體技術(shù)，Cytomx爆火

       一直以來(lái)，免疫療法都是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域。然而，嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)，猶如一把達(dá)摩克里斯之劍，高懸在免疫療法頭頂。

       所以，不少藥企都致力于尋找一種可行的技術(shù)，將免疫療法的副作用控制在最小。Cytomx公司也是如此。

       2013年， Cytomx公司基于前藥（Prodrug）與抗體（Antibody），提出了前抗體技術(shù)平臺(tái)Probody這一概念。

       抗體大家都不陌生，但提到前抗體或許不少人會(huì)一頭霧水。事實(shí)上，前抗體藥物也是一種抗體，不過(guò)其需要蛋白水解酶激活才能發(fā)揮作用。

       那么，蛋白水解酶要如何激活前抗體藥物的活性呢？

       這就要從它的結(jié)構(gòu)說(shuō)起，前抗體藥物由三部分組成：一個(gè)與抗體輕鏈N端結(jié)合的遮擋肽、一個(gè)連接遮擋肽與抗體的蛋白酶可切割接頭、一個(gè)具有抗癌作用的抗體。

       連接子和抗體的作用都很好理解，重點(diǎn)在于遮蔽肽。遮擋肽的作用類(lèi)似于盾牌，可以保護(hù)抗體的活性。在遮擋肽的保護(hù)下，抗體無(wú)法與正常的組織中的抗原結(jié)合，也就不會(huì)發(fā)生脫靶效應(yīng)，帶來(lái)副作用。

       不過(guò)，到了腫瘤微環(huán)境之后，事情就不一樣了。因?yàn)槟[瘤微環(huán)境中含有許多蛋白酶，可以切割遮擋肽與抗體“橋梁”連接子，從而卸下抗體“偽裝”，能夠和腫瘤上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。

       理論上，前抗體類(lèi)藥物將只會(huì)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用，自然可以最 大程度避免免疫藥物的副作用。這不僅能夠?yàn)橐殉伤幙贵w賦能，更能給未成藥靶點(diǎn)帶去曙光。

       免疫治療領(lǐng)域，個(gè)別靶點(diǎn)之所以不可成藥，是因?yàn)樵谡＝M織中含量較高，因此毒副作用與療效難以平衡。但有了前抗體技術(shù)，就有了成藥的可能性。

       比如CD166，由于其在癌細(xì)胞和正常組織中都廣泛存在，所以一直未被當(dāng)作理想成藥靶點(diǎn)。

       如今，借用前抗體技術(shù)可以阻擋CD166在正常組織中發(fā)揮作用。因而CD166也有了成藥可能性，Cytomx就針對(duì)CD166研發(fā)前抗體ADC CX-2009。

       更為人稱(chēng)道的一點(diǎn)是，前抗體類(lèi)藥物并不限制作用藥物的種類(lèi)，從單抗到ADC甚至到CAR-T，都可以使用這一技術(shù)，堪稱(chēng)免疫治療藥物萬(wàn)金油。

       這吸引了不少國(guó)際大藥企的注意。盡管這一技術(shù)還處于臨床早期，大藥企們紛紛先交定金占坑。在過(guò)去幾年中，輝瑞、百時(shí)美施貴寶、安進(jìn)、艾伯維全都是Cytomx的合作伙伴。

       國(guó)內(nèi)不少藥企也是紛紛跟進(jìn)，比如天演藥業(yè)、張江生物都在從事前抗體藥物的研發(fā)。

       在萬(wàn)眾矚目之下，Cytomx的市值水漲船高，在2018年3月一度沖上25億美元。遺憾的是，Cytomx的高光時(shí)刻，來(lái)得快，去得也快。

       / 02 /

       從小甜甜到牛夫人，Cytomx為何隕落？

       創(chuàng)新藥研發(fā)有一個(gè)“雙十”定律的說(shuō)法：十億美金、十年時(shí)間。這不僅是一項(xiàng)耗巨資的工程，更是一個(gè)長(zhǎng)周期的事情。

       但周期再長(zhǎng)，也需要藥企不斷釋放利好信息，讓市場(chǎng)看到希望。Cytomx便沒(méi)能做到這一點(diǎn)。這也使得，Cytomx曾經(jīng)的合作伙伴，開(kāi)始陸續(xù)選擇退出這場(chǎng)賭局。

       最 先退場(chǎng)的是大藥企輝瑞。在2018年3月，輝瑞公司取消了與CytomX的合作。原因或許就在于，在簽署合作四年多的時(shí)間里，Cytomx與輝瑞合作的項(xiàng)目均未邁入臨床階段。

       緊接著在2019年2月，百時(shí)美施貴寶宣布退圈，放棄此前與Cytomx交易中的三個(gè)候選藥物項(xiàng)目，僅繼續(xù)研發(fā)CTLA-4單抗。

       大藥企與Cyotmx皆連分手，使得不少人開(kāi)始對(duì)Cytomx前景生疑。畢竟，如果Cytomx技術(shù)前景光明的話，見(jiàn)多識(shí)廣的大藥企怎么會(huì)舍得放手。也是如此，在百時(shí)美施貴寶公布該消息后，Cytomx股價(jià)大跌了31%。

       此后，Cytomx公布的前抗體藥物臨床數(shù)據(jù)，似乎更證明了這兩家大藥企的“先見(jiàn)之明”。

       2021年12月，Cytomx公布了靶向CD71的前抗體ADC藥物CX-2029的一期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果不忍直視。

       在16例可評(píng)估療效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為18.8%，也就是說(shuō)只對(duì)大約20%的患者有效。這一數(shù)字，面對(duì)K藥單藥就已經(jīng)毫無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力。

       而在25名可評(píng)估的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，僅有一名患者部分緩解，客觀緩解率為4%，基本上沒(méi)什么效果。

       安全性方面，CX-2029也并沒(méi)有如Cytomx設(shè)想的那樣達(dá)到減毒效果。在藥物效果最 好的5mg/kg劑量組中，大于3級(jí)的不良反應(yīng)出現(xiàn)率達(dá)到100%。

       因此，臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)公布后投資者也是用腳投票，Cytomx的股價(jià)大跌40%。

       而這還只是個(gè)開(kāi)始。

       今年7月6日，Cytomxs靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對(duì)于三陰乳腺癌患者的臨床仍以失敗告終。

       如果說(shuō)ADC本就復(fù)雜，因而前抗體ADC的失敗也算情理之中的話。那么前抗體單抗的表現(xiàn)，則令人大跌眼鏡。

       在今年ESMO大會(huì)上，百時(shí)美施貴寶公布了CTLA-4前抗體單藥或聯(lián)合PD-1治療晚期實(shí)體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)更是拉垮。

       CTLA-4前抗體單藥治療組客觀緩解率為0%，疾病控制率為26%；聯(lián)合治療組客觀緩解率為16%，疾病控制率為38%。

       不難看出，CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。如果沒(méi)有療效，那么藥物安全性再好意義似乎也不大。

       接連的失敗，Cytomx的股價(jià)開(kāi)始一路下坡，市值僅剩9800萬(wàn)美元。

       這也意味著，Cytomx基本已經(jīng)喪失融資功能，不得不斷臂求生，放棄對(duì)其抗體藥物偶聯(lián)物 CX-2043 和CX-2009的研發(fā)，專(zhuān)注于另外兩種抗癌藥物研發(fā)，同時(shí)Cytomx還將裁員40%。

       回想幾年前，Cytomx還是眾人追捧的華爾街之星，如今卻今命懸一線不禁令人唏噓。

       / 03 /

       前抗體藥物的研發(fā)故事，講完了嗎？

       當(dāng)然，這并不意味著前抗體藥物的研發(fā)故事已經(jīng)結(jié)束。

       科學(xué)技術(shù)的發(fā)展向來(lái)是螺旋式上升的，新技術(shù)、新產(chǎn)品從來(lái)不會(huì)憑空出現(xiàn)，也不會(huì)憑空消失。

       新技術(shù)發(fā)展是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，新藥研發(fā)則是一個(gè)排除萬(wàn)難，不斷向前的打怪升級(jí)過(guò)程。

       從以往的經(jīng)歷來(lái)看，這個(gè)過(guò)程不會(huì)太容易，也不會(huì)太短暫。

       拿ADC藥物的發(fā)展來(lái)說(shuō)，雖然如今ADC藥物研發(fā)如火如荼，但從理論的提出到完全成功經(jīng)歷百年時(shí)間之久。

       相比之下，前抗體技術(shù)從出現(xiàn)到發(fā)展如今也不過(guò)十年時(shí)間，可以說(shuō)這一技術(shù)還很年輕。

       對(duì)于這么一項(xiàng)新技術(shù)，僅僅因?yàn)镃ytomx的幾次失利，給其判“死刑”是不夠理性的。

       更何況，正是Cytomx的折戟，才讓后來(lái)者們更清楚地意識(shí)到了前抗體技術(shù)問(wèn)題所在。

       比如說(shuō)，前抗體技術(shù)存在的脫靶效應(yīng)。

       前抗體藥物屏蔽肽的解除依靠腫瘤特異性蛋白酶，但是如果健康組織中也含有微量的蛋白酶，那么前抗體藥物就可能在正常組織中發(fā)揮作用，出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。

       即使藥物能夠完全在腫瘤中釋放，也可能有一些藥物會(huì)通過(guò)循環(huán)進(jìn)入正常組織，還是會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。所以未來(lái)需要盡力減少脫靶效應(yīng)。

       再比如說(shuō)，隱蔽肽屏蔽能力的選擇問(wèn)題。

       如果隱蔽肽的屏蔽能力太強(qiáng)，那么到時(shí)候進(jìn)入微環(huán)境不能完全切割屏蔽肽，也會(huì)影響藥物的效果。但如果減少隱蔽肽的結(jié)合能力，又容易出現(xiàn)脫靶問(wèn)題增加毒 性，所以如何找到一個(gè)折中的結(jié)合力也是改進(jìn)方向。

       此外，還有連接子的選擇問(wèn)題。

       理想狀態(tài)下，屏蔽肽能夠正好在腫瘤微環(huán)境中被切割，但實(shí)際上選擇一個(gè)合適的連接子，使其能夠準(zhǔn)確的在不同環(huán)境下，調(diào)控關(guān)閉和打開(kāi)的不同狀態(tài)并不容易。

       知道問(wèn)題在哪里，順著問(wèn)題的方向，才更有可能找解決方法。在一次次對(duì)現(xiàn)行路線的重新定位后，前抗體的故事才能重新駛向正軌。

       事實(shí)上，創(chuàng)新藥研發(fā)上的就如同一場(chǎng)曠日持久的打怪之旅，所有困難都只是階段性的。前抗體也不例外，它的故事還遠(yuǎn)沒(méi)有到喊停的時(shí)候。

       但Cytomx高開(kāi)低走的例子，依然再一次告訴我們創(chuàng)新藥的風(fēng)口，可能來(lái)的突然，去的“猝不及防”。