今年9月，勃林格殷格翰宣布尼達(dá)尼布用于治療患有進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的6-17歲兒童和青少年的InPedILD™全球III期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)。
“基于尼達(dá)尼布的作用機(jī)制、臨床前研究數(shù)據(jù)和對(duì)成人患者的臨床獲益，探尋其對(duì)兒童間質(zhì)性肺疾病患者的作用是有令人信服的理由的，”科羅拉多州兒童醫(yī)院呼吸病研究所主任、醫(yī)學(xué)博士Robin Deterding教授表示。“該試驗(yàn)支持尼達(dá)尼布作為安全性可接受的治療兒童和青少年進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的潛在治療手段。對(duì)該群體而言，目前尚無(wú)獲批的循證治療方法。”
兒童間質(zhì)性肺疾?。╟hILD）包含200多種罕見(jiàn)的疾病，這些疾病會(huì)造成包括咳嗽、呼吸困難和呼吸急促等癥狀[4],[5]。其確切發(fā)病率尚不清楚，但據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為1.5至3.8例/百萬(wàn)人，可被視作極為罕見(jiàn)[4]。chILD患者中肺纖維化的發(fā)生率甚至更低，目前尚不知道全球患病率，在InPedILD之前也沒(méi)有任何的國(guó)際多中心研究[4]。chILD與顯著的致死率和發(fā)病率相關(guān)[6]。當(dāng)病情惡化時(shí)，許多兒童患者需要氧氣來(lái)維持日常生活，并需要肺移植[5],[6]。目前尚無(wú)既定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，管理指南也極少[4],[7],[8]。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)涉及超適應(yīng)癥治療，包括類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑。這些藥物具有不良反應(yīng)，且研究證據(jù)有限[4]。
InPedILD™是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的全球III期試驗(yàn)，是首 個(gè)針對(duì)兒童間質(zhì)性肺疾病的安慰劑對(duì)照全球研究，旨在評(píng)估尼達(dá)尼布在6至17歲患有進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的兒童和青少年中的劑量-暴露量和安全性?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配，接受24周尼達(dá)尼布（n=26）或安慰劑（n=13），隨后是開(kāi)放標(biāo)簽的尼達(dá)尼布治療。主要復(fù)合終點(diǎn)是第2周和第26周穩(wěn)態(tài)下血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）和第24周治療期出現(xiàn)不良事件的患者比例。
結(jié)果顯示，尼達(dá)尼布在6~11歲患者中的AUC為175μg*h/L（85.1），在12~17歲患者中為160μg*h/L（82.7），表明尼達(dá)尼布基于體重的給藥方案在兒童和青少年中暴露量與成人相當(dāng)。安全性方面與既往成人研究相似，對(duì)兒童和青少年患者具有可接受的安全性和耐受性。該試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)布在《歐洲呼吸雜志》（ERJ）上，并在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）大會(huì)上發(fā)表。
勃林格殷格翰肺內(nèi)科副主任Susanne Stowasser博士表示：“雖然兒童間質(zhì)性肺疾病非常罕見(jiàn)，但疾病對(duì)兒童、青少年及其親人的影響可能是毀滅性的。InPedILD的研究結(jié)果有助于滿(mǎn)足這些患有ILD的兒童和青少年對(duì)針對(duì)性療法的迫切需求。這些數(shù)據(jù)也將進(jìn)一步支持勃林格殷格翰持續(xù)致力于解決未滿(mǎn)足的臨床需求，并推動(dòng)對(duì)各年齡段肺纖維化患者研究的承諾。”
參考文獻(xiàn)：
[1] Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med. 2019; 381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
[2] European Commission decision, July 13, 2020. Data on file.
[3] U.S. Food and Drug Administration news release. FDA Approves First Treatment for Group of Progressive Interstitial Lung Diseases. Available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases. Last accessed August 2020.
[4] Deterding R. et al. Study design of a randomised, placebo controlled
trial of nintedanib in children and adolescents with fibrosing interstitial lung disease. ERJ Open Res. 2021 Jun 21;7(2):00805-2020
[5] Deterding R. et al. Approaching Clinical Trials in Childhood Interstitial Lung Disease and Pediatric Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Nov 15;200(10):1219-1227.
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[8] Bush et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015 Nov;70(11):1078-84
關(guān)于ILD
間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一大類(lèi)在臨床（氧合障礙）、影像（彌漫性病變征象）、病理（炎癥和纖維化）上具有共同特征，而病因不同的異質(zhì)性疾病的總稱(chēng)。目前已知ILD包括約200多種疾病，因其病因譜廣泛而復(fù)雜，診斷和治療的難度大，故一直被視為呼吸領(lǐng)域的疑難病癥。因一些ILD病變?cè)谇址阜伍g質(zhì)的同時(shí)，還可累及肺泡、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)支氣管等，而出現(xiàn)如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等肺實(shí)質(zhì)改變，在胸部影像學(xué)上表現(xiàn)為肺泡-間質(zhì)性疾病類(lèi)型，故ILD也被稱(chēng)為彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病（diffuse parenehymal lung disease，DPLD）；也稱(chēng)之為彌漫性肺疾?。╠iffuse lung disease，DLD）。
關(guān)于InPedILD™
此項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心國(guó)際III期臨床試驗(yàn)[NCT04093024]在21個(gè)國(guó)家約43個(gè)研究中心入組患者。此研究在患有具有臨床意義的進(jìn)展性纖維化性ILD的兒童和青少年（6至17歲）中開(kāi)展，將評(píng)價(jià)尼達(dá)尼布的劑量-暴露量和安全性，尼達(dá)尼布在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服24周，然后繼續(xù)進(jìn)行尼達(dá)尼布開(kāi)放性治療。
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