一年前，CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》給“Me too”藥物來(lái)了一個(gè)急剎車，中國(guó)創(chuàng)新藥的“繁榮泡沫”開(kāi)始出現(xiàn)多米諾骨牌效應(yīng)。
一年后，11月8日，CDE進(jìn)一步發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），新一輪創(chuàng)新藥供給側(cè)改革風(fēng)暴來(lái)臨。
歷經(jīng)二級(jí)市場(chǎng)的跌跌不休，創(chuàng)新擠兌、靶點(diǎn)內(nèi)卷、資本寒冬，中國(guó)創(chuàng)新藥步入“出清”重塑的艱難之路。
這一次，CDE再度加碼，意欲何為？
何為“獲益-風(fēng)險(xiǎn)”？
根據(jù)《指導(dǎo)原則》，創(chuàng)新藥的上市申請(qǐng)：藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵過(guò)程，最終決定其是否被批準(zhǔn)。
同時(shí)，《指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，使用陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，需要確保與已批準(zhǔn)的可選擇療法相比，該藥沒(méi)有不可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn)，或該藥相較現(xiàn)有療法更有效。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是必須要證明，申請(qǐng)上市的創(chuàng)新藥對(duì)比現(xiàn)有療法/產(chǎn)品，必須獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
換而言之，通過(guò)科學(xué)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)框架評(píng)估衡量后，以后不再存在模棱兩可的“me-too”藥物，只有非常明確的"me-worse"藥物或者"me-better"藥物。
為了更客觀權(quán)衡“獲益”與“風(fēng)險(xiǎn)”，CDE還貼心制定了獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的關(guān)鍵問(wèn)題、證據(jù)和不確定性信息，以清晰反映藥物監(jiān)管決策的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過(guò)程。
一方面，為企業(yè)實(shí)際操作提供便利，不少條款已經(jīng)給出了Me better藥物自證效果的方式；另一方面，也圍堵了只喊口號(hào)、只講噱頭的可能性，企業(yè)難以再鉆沒(méi)有實(shí)質(zhì)性優(yōu)異性能的空子。
濫竽充數(shù)，已經(jīng)走不通了。
野蠻的“偽創(chuàng)新”都將在新政中露出馬腳，瀕臨出清。
為什么要出清？
近年來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥上市數(shù)量顯著增加。創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量逐漸接近美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)地區(qū)。
中國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)實(shí)現(xiàn)了從第三梯隊(duì)“跟跑”到第二梯隊(duì)“并跑”的歷史性跨越。
中國(guó)創(chuàng)新藥的繁榮，一度讓團(tuán)隊(duì)開(kāi)心、資本滿意。
為什么國(guó)家要打破一個(gè)又一個(gè)“新藥”傳奇和資本神話？
因?yàn)?，在資本的裹挾下，創(chuàng)新藥研發(fā)存在低水平重復(fù)的情況，極度浪費(fèi)臨床資源，使得良幣驅(qū)逐劣幣。
從以下幾個(gè)維度上可見(jiàn)一斑。
一、在研發(fā)熱門作用機(jī)制上，國(guó)內(nèi)企業(yè)熱衷于“成熟”的靶點(diǎn)。
從中國(guó)藥物研發(fā)管線熱門作用機(jī)制TOP30比較圖可以看出，中國(guó)企業(yè)研發(fā)藥物在作用機(jī)制上的集中度高于全球水平。
中國(guó)在最熱門的30個(gè)作用機(jī)制所涵蓋的藥物數(shù)量占所有作用機(jī)制涵蓋的藥物數(shù)量的45.36%，而全球這一數(shù)值是35.93%，說(shuō)明中國(guó)藥物研發(fā)管線中在機(jī)制上存在向熱門賽道集中的現(xiàn)狀。
例如：Claudin 18拮抗劑在中國(guó)排名第17位，而在全球排名僅為66位。
而在一些快速發(fā)展的新興領(lǐng)域上，在中國(guó)的熱門程度不如全球水平。比如：NK細(xì)胞刺激劑、基因組編輯等。
圖1 中國(guó)藥物研發(fā)管線熱門作用機(jī)制TOP30：中國(guó)排名和全球排名對(duì)比
數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmprojects、中航證券
二、從企業(yè)維度來(lái)看，頭部企業(yè)還具備增長(zhǎng)空間
從規(guī)模上看，與美國(guó)相比，中國(guó)藥物研發(fā)公司數(shù)量較少，但是平均每家公司的管線規(guī)模相對(duì)較大。
目前，中國(guó)企業(yè)活躍研發(fā)的藥物共3716個(gè)，對(duì)應(yīng)的公司數(shù)量是761家，平均每家公司研發(fā)藥物4.88個(gè)，而美國(guó)企業(yè)活躍研發(fā)的藥物共8469個(gè)，對(duì)應(yīng)的公司數(shù)量是2502家，平均每家公司研發(fā)藥物3.38個(gè)。
這映證了中國(guó)企業(yè)不斷在加碼，催生創(chuàng)新業(yè)態(tài)。但是結(jié)合企業(yè)的管線來(lái)看，可以發(fā)現(xiàn)大部分企業(yè)存在一哄而上的情況。
另外，中國(guó)處于頭部的公司的研發(fā)管線規(guī)模還有較大的增長(zhǎng)空間。
中國(guó)研發(fā)管線規(guī)模最大的公司是恒瑞醫(yī)藥，根據(jù)數(shù)據(jù)分析，恒瑞活躍的研發(fā)管線包括105種藥物，而美國(guó)研發(fā)管線規(guī)模最大的公司百時(shí)美施貴寶擁有179種在研藥物。
中國(guó)企業(yè)研發(fā)管線超過(guò)100種藥物的企業(yè)僅恒瑞醫(yī)藥一家，而美國(guó)有6家公司。
中國(guó)希望培養(yǎng)出世界 級(jí)的制藥強(qiáng)企，從而推動(dòng)中國(guó)成為制藥強(qiáng)國(guó)，頭部企業(yè)還有進(jìn)一步攀升的空間。
表1 中國(guó)藥物研發(fā)管線規(guī)模最大的20家公司
數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmprojects、中航證券
表2 美國(guó)藥物研發(fā)管線規(guī)模最大的20家公司
數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmprojects、中航證券
“Follow”們?nèi)绾巫呦氯ィ?/strong>
在2021年，國(guó)家發(fā)布《“十四五”規(guī)劃和2035遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》。
在“加強(qiáng)原創(chuàng)性引領(lǐng)性科技攻關(guān)”一節(jié)，將生命健康作為重點(diǎn)發(fā)展的前沿領(lǐng)域，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了醫(yī)藥生物在國(guó)家安全和發(fā)展全局中的戰(zhàn)略地位。
在頂層設(shè)計(jì)框架的指引下，我國(guó)進(jìn)行了一系列創(chuàng)新藥政策的改革，希望支持創(chuàng)新藥行業(yè)健康發(fā)展。
本次《指導(dǎo)原則》的出臺(tái)，更是旨在對(duì)目前我國(guó)創(chuàng)新藥同一靶點(diǎn)研究過(guò)于擁擠的現(xiàn)狀進(jìn)行疏導(dǎo)，引導(dǎo)創(chuàng)新藥行業(yè)向著更差異化競(jìng)爭(zhēng)的方向良性發(fā)展。
以往創(chuàng)新藥快速獲批，針對(duì)同一靶點(diǎn)研發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)過(guò)于激烈的時(shí)代可能將成為過(guò)去，創(chuàng)新藥研發(fā)也將回歸臨床價(jià)值的本質(zhì)。
未來(lái)，創(chuàng)新藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局將會(huì)被優(yōu)化，并且更多患者將會(huì)受益，整個(gè)行業(yè)也將向著多家共贏的方向發(fā)展。
對(duì)于中國(guó)目前大部分Follow的企業(yè)而言，在一系列新政之下，可以往那些方面規(guī)劃呢？
一、加強(qiáng)機(jī)制研究。基礎(chǔ)研究和藥物作用機(jī)制創(chuàng)新，是推進(jìn)藥物研發(fā)的根本動(dòng)力。
藥物研發(fā)伊始，應(yīng)加強(qiáng)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的基礎(chǔ)研究，同時(shí)加強(qiáng)藥物作用機(jī)制的研究，通過(guò)突破與創(chuàng)新，優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)新的治療方法，不斷滿足患者的治療需求。
二、往精準(zhǔn)化治療方向邁進(jìn)。企業(yè)應(yīng)關(guān)注并且持續(xù)改進(jìn)患者與治療藥物的匹配程度，不斷提升治療的精準(zhǔn)性，使臨床患者能接受到更為適合自己的治療藥物。
三、關(guān)注治療需求的動(dòng)態(tài)變化。持續(xù)了解更新產(chǎn)品上市動(dòng)態(tài)，不斷發(fā)掘臨床未滿足的臨床需求。
四、不斷改善藥物安全性。在藥物的研發(fā)中，應(yīng)關(guān)注患者對(duì)用藥安全性，特別是對(duì)長(zhǎng)期用藥安全性日益提高的需求和期待，將提高和不斷改善藥物的安全性，作為重要的研發(fā)方向，也是找尋獲益的一個(gè)思路。
五、改善治療體驗(yàn)和便利性。有不少可以改善治療體驗(yàn)和順應(yīng)性的改良途徑，包括開(kāi)發(fā)皮下制劑、口服制劑，改善患者治療的便利性；減少給藥頻次，減少患者治療負(fù)擔(dān)等。
未來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥質(zhì)量和療效價(jià)值會(huì)日益凸顯，這些政策會(huì)引導(dǎo)我國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)向療效更優(yōu)、或者差異化競(jìng)爭(zhēng)的方向前進(jìn)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥整體質(zhì)量有望得到提高，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局有望得到進(jìn)一步改善。
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