原輔料的粉體性質對固體制劑質量的影響

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作者：A001 來源：CPHI制藥在線

2022-12-06

原料藥我們買來之后能不能直接做成制劑呢，顯然是不可能的，首先藥量就沒辦法控制。并且原料藥在體內(nèi)的釋放、吸收、毒副作用都無法保證，穩(wěn)定性也有問題，必需要經(jīng)過一系列的加工過程才能制成最終可供直接口服的制劑。

口服固體制劑可以說是應用最廣泛的劑型了，服用方便、便于攜帶、劑量準確等等。從外形來說它在臨床使用中最終形式為固體，由不同各類的固體物料加工成制劑的，口服固體制劑的組成由藥物活性成分（API）加上各種輔料，是一個多組分混合物，固體制劑的原輔料和制劑產(chǎn)品都是粉體的范疇，或都說整個過程都是和粉體有關的。

口服制劑工藝控制的首要條件就是要對原料藥的粒徑進行控制，通過粉碎和過篩，控制原料的粒徑，顆粒大小直接關系到產(chǎn)品質量，像溶出、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性、產(chǎn)品外觀等等。粒徑的大小還對制備過程產(chǎn)生影響，如流動性、混合均勻度、可壓性等。粉碎應該是顆粒小而均勻的，一般常用的粒徑范圍中10-30微米的多一些，但也不絕對，跟藥的性質有關，粒徑變小了以后，粘附性增加流動性變差，所以我們通過制劑手段來完成制劑過程，那就是添加藥用輔料。藥物輔料是處方設計的基礎。粉體的加工技術也就是制粒技術，制劑設備，粉體的加工設備，這三要素結合起來共同保證生產(chǎn)過程的順利進行，保證固體制劑的產(chǎn)品質量。

因體制劑工藝開發(fā)的思路是在保證產(chǎn)品安全、有效、質量可控的前提下。美國FDA推薦的QbD的模板，給我們很好的借鑒和研究思路和理念。

美國FDA推薦的QbD的模板

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藥物的各種性質，固體制劑的處方研究首先就是藥物的各種性質，對于物理化學性質和生物學性質如熔點、溶解度、穩(wěn)定性、藥理活性、體內(nèi)吸收特性等，這些是由物料的化學結構而決定的，使用制劑手段是無法改變的，同時這些也是劑型設計的基礎，關系到用藥的安全性和有效性。

再說就是物料粉體的性質，由物理結構所表現(xiàn)的性質，如粒子形狀、大小、表面積、密度、流動性、壓縮成形性等，這些我們可以通過制劑手段改變它，是制劑生產(chǎn)中采用一些方法保證產(chǎn)品質量的可控性。這也是我們要重點討論的?？诜腆w制劑工藝在壓片前物料的基本屬性有三個，物料的流動性通常是某種物料穩(wěn)定的通過設備的能力，能自由流動的粉末流動性強，粘性粉末流動性差，可壓縮性是粉體被壓縮時堆積的減少程度?；旌暇恍允俏锪暇淮嬖诘臓顟B(tài)。

選擇適宜的輔料是處方研究的基礎，固體制劑離不開輔料的幫助，選擇輔料從功能上考慮道有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。根據(jù)產(chǎn)品的性質，制劑研發(fā)人員經(jīng)驗，原研制劑的參考、文獻等就可以選擇適宜的輔料框架。從穩(wěn)定性考慮，根據(jù)原料藥的穩(wěn)定性研究，在添加了輔料以后再進行相容性研究與原料藥進行對比，檢測含量、降解產(chǎn)物、晶型進行對比，選擇適宜的穩(wěn)定性較好的輔料。從粉體性質考慮主要是考慮粒度、流動性、壓縮成形性這是制劑整個制備過程中慣穿主線的物料性質，結合處方工藝的研究來進一步完善。API在制劑中的含量占比對輔料選擇的影響，主藥的含量低，藥物的性質對處方和工藝的影響較小，主要是由輔料性質決定的，在藥典中規(guī)定制劑中含量在25mg以下或含量低于25%時要求測定含量均勻度，因為含量低的時候，均勻度會有一定的風險。在API含量比較高的時候，藥物的性質對處方設計和工藝影響較大，通過輔料性質和工藝手段進行改善。

制備工藝的選擇

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制備工藝的選擇，以片劑制備為例，片劑制劑工藝算是固體制劑是工藝路線較長的一種了，工藝選擇的依據(jù)是藥物的穩(wěn)定性和原輔料的粉體性質，首先原料藥經(jīng)過粉碎過篩后流動性就比較差了，粒徑變小粘附性變強，所以要考慮輔料的幫助，加入輔料以后能夠改善流動性、壓縮成型性，如果改善的比較好，可以采用直接壓片法，如果改善的不好可以選擇制粒壓片，制粒壓片可以分為濕法制粒和干法制粒，濕法制粒對原輔料的粉體性要求不高，靠制粒來改善粉體性質。隨著生產(chǎn)效率的提高，設備能效的增加，原來淀粉、糖粉、糊晶老三樣的粉末遠達不到對片劑可壓性和流動性的要求，不能很好的片劑成型，就需要將粉末加粘合劑來制粒，做成顆粒，由于顆粒密實度大輻度提升，顆粒間空氣量大輻減少，流動性說增強，從而保證生產(chǎn)出標準化的片子或膠囊。

干法制料對于物料穩(wěn)定性較差時可以選用，干法制粒對于原輔料的性質有一定的要求，至少原輔料的制粒前要混合均勻。粒徑越小，可壓性越高，干法制?？捎行У谋ＷC粒徑分布，有著很好的批間一致性。直接壓片可以分為粉末直壓和半干式顆粒壓片法，半干壓片是先將輔料制成顆粒狀，再與原料藥混合以后直接壓片，對輔料粉體性質要求高。因為靠顆粒來增加流動性和壓縮成型性，一般粉末占比較少時可以選用。

總的概括下來，固體制劑的制備過程是時刻要關注的三個問題，第一是處理對象是固體粒子，這個固體我們口服以后，藥物的溶解性是重點要關注的，口服以后在體內(nèi)溶解，然后吸收，溶解是藥物吸收的前提，本身也是產(chǎn)品的關鍵質量屬性。第二就是混合均勻度，固體顆粒的混合，顆粒是運動單元，粒徑大小對混合均勻度是有影響的。含量均勻度也是一個關鍵質量屬性，是每片藥都具的穩(wěn)定的療效的保障，這些都與壓片前物料的粒徑有關。第三就是操作的重現(xiàn)性，操作過程中保證產(chǎn)品質量穩(wěn)定性的生產(chǎn)非常重要的，顆粒的微小變化對整個粉體性質就可能會發(fā)生變化。