藥物的安全性是整個(gè)行業(yè)中最核心的內(nèi)容之一，盡管在臨床前和臨床階段進(jìn)行了系統(tǒng)研究，收集了大量數(shù)據(jù)，并建立模型來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)藥品的安全性，但這個(gè)領(lǐng)域無(wú)疑涉及了藥物整個(gè)的生命周期。在這種情況下，上市后的藥品仍然需要接受嚴(yán)格縝密的追蹤控制，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品可能造成的不良后果和安全事故，并在第一時(shí)間采取行動(dòng)進(jìn)行評(píng)估并做出反應(yīng)。因此Pharmacovigilance（PV, 藥物警戒，亦稱作藥物安全監(jiān)視）便自然成為了這個(gè)環(huán)節(jié)關(guān)鍵的樞紐。制藥公司的員工都需要閱讀關(guān)于PV的SOP并接受PV培訓(xùn)。

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       什么是Pharmacovigilance

       藥物警戒是與檢測(cè)、評(píng)估、理解和預(yù)防藥物或設(shè)備的不良反應(yīng)，或任何其他與藥物問(wèn)題有關(guān)的科學(xué)和活動(dòng)。

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       為什么需要Pharmacovigilance

       在藥物獲得審批進(jìn)入市場(chǎng)之前，其安全性和有效性的證據(jù)僅限于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。然而在臨床試驗(yàn)中，患者和健康試藥者是經(jīng)過(guò)仔細(xì)挑選的，并在受控條件下進(jìn)行了非常密切的隨訪。這意味著在藥物獲得批準(zhǔn)時(shí)，它已經(jīng)在相對(duì)較少的選定患者和健康試藥者進(jìn)行了有限時(shí)間的測(cè)試。這種情況與現(xiàn)實(shí)世界完全不同，在現(xiàn)實(shí)世界中，藥物在復(fù)雜的疾病以及多種藥物服用的條件下，與臨床階段的安全性表現(xiàn)出不同的特征。

       獲得批準(zhǔn)后，該藥物可長(zhǎng)期用于大量患者并與其他藥物一起使用。在這種情況下可能會(huì)出現(xiàn)某些在臨床階段沒(méi)有能夠發(fā)現(xiàn)的副作用。因此，迫切需要研究這種現(xiàn)實(shí)情況下的更貼近真實(shí)的藥物概況。所有藥物在醫(yī)療保健實(shí)踐中的整個(gè)使用過(guò)程中，都必須對(duì)其安全性進(jìn)行監(jiān)控，這是一個(gè)涵蓋整個(gè)藥物生命周期的研究和控制。制藥公司一般都會(huì)專門設(shè)置一個(gè)PV部門處理相關(guān)的工作與業(yè)務(wù)。

       此外，在臨床研究期間的取樣和收集的信息，在以下方面可能會(huì)不完整：

       •罕見(jiàn)但嚴(yán)重的反應(yīng)

       •弱勢(shì)群體（孕婦、兒童、老人）

       •長(zhǎng)期重復(fù)使用、相互作用的風(fēng)險(xiǎn)

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       PV管理涵蓋的范圍

       以下是藥物警戒的目標(biāo)：

       •及早發(fā)現(xiàn)未知的安全問(wèn)題

       •檢測(cè)不良反應(yīng)頻率增加

       •識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素

       •量化風(fēng)險(xiǎn)

       •防止患者受到不必要的影響

       •改善與藥物使用相關(guān)的患者護(hù)理和安全

       •改善與藥物使用相關(guān)的公共衛(wèi)生和安全

       •有助于評(píng)估藥物的益處、危害、有效性和風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)其安全、合理和更有效地使用

       •促進(jìn)對(duì)PV及其與公眾的有效溝通的理解、教育和臨床培訓(xùn)

       各國(guó)在藥物不良反應(yīng) (ADRs, Adverse Drug Reactions) 和其他藥物相關(guān)問(wèn)題的發(fā)生方面存在差異。這可能是由于疾病和處方實(shí)踐、遺傳學(xué)、飲食、人們的傳統(tǒng)、影響藥物質(zhì)量和成分的藥物制造過(guò)程、藥物分配和適應(yīng)癥使用、劑量和可用性的差異。

       單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，傳統(tǒng)藥物和輔助藥物（例如草藥）的使用也可能帶來(lái)特定的毒理學(xué)問(wèn)題。因此，需要PV來(lái)檢測(cè) ADR，特別是打擊假冒偽劣產(chǎn)品。PV監(jiān)測(cè)確?；颊攉@得安全有效的產(chǎn)品。

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       PV的相關(guān)術(shù)語(yǔ)

       •藥物不良反應(yīng) (ADR，Adverse Drug Reactions)

       世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物不良反應(yīng)定義為：“對(duì)于藥物的有害和意外的反應(yīng)，而這種反應(yīng)發(fā)生在人類用于預(yù)防、治療疾病或改變生理功能的劑量”。國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 - 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 (ICH-GCP) 對(duì) ADR 的定義為：“在新醫(yī)藥產(chǎn)品或其新用途的預(yù)批準(zhǔn)臨床經(jīng)驗(yàn)中，特別是作為治療劑的劑量可能無(wú)法確定的情況下，任何與劑量相關(guān)的，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品有害的、非預(yù)期的反應(yīng)，都應(yīng)被視為藥物不良反應(yīng)。‘對(duì)藥品的反應(yīng)’一詞意味著藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少是一種合理的可能性，即不能排除這種關(guān)系。”

       ADR 不包括治療失敗、用藥過(guò)量、藥物濫用、不依從性和用藥錯(cuò)誤。

       •藥物不良事件 (ADE，Adverse drug events)

       與藥物一起發(fā)生的任何“不良醫(yī)學(xué)事件”，但尚未最終歸因于藥物本身的使用。ADE 包括副作用和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。

       •嚴(yán)重不良事件 (SAE，Serious adverse events)

       嚴(yán)重不良藥物事件（ADE），包括危及生命、導(dǎo)致先天性異常、導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)或意外住院或?qū)е職埣驳氖录Ｊ袌?chǎng)上新發(fā)現(xiàn)的藥物 SAE 需要制藥公司加快向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告。

       •疑似藥物不良反應(yīng) (Suspected adverse drug reactions)

       疑似由藥物引起的不良事件。如果研究證實(shí)了相關(guān)性，這將成為確認(rèn)的藥物不良反應(yīng)。

       •疑似意外嚴(yán)重不良反應(yīng) (SUSAR, Suspected unexpected serious adverse reactions)

       發(fā)生的不良反應(yīng)與研究者手冊(cè)（上市前）或產(chǎn)品信息（包括 SmPC 和 PIL）（上市后）中當(dāng)前概述的不良反應(yīng)不一致。也稱為意外藥物反應(yīng)。

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       Pharmacovigilance關(guān)注的內(nèi)容

       •臨床階段的PV

       PV始于提供藥物有效性和風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)。臨床研究中PV的目的是確定收益是否大于風(fēng)險(xiǎn)。如果能得到確認(rèn)，藥品制造商才會(huì)采取措施獲得新藥上市許可。

       制藥公司在申請(qǐng)新藥上市許可之前需要進(jìn)行 I、II 和 III 期臨床試驗(yàn)。在這些研究中，principle investigator是試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的主要聯(lián)系人。他們負(fù)責(zé)研究的進(jìn)行，然后將其反饋給贊助商（制藥公司）。在臨床試驗(yàn)期間，研究人員收集并分析嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的數(shù)據(jù)，以確定所討論的藥物是否引起了 SAE。如果他們得出結(jié)論認(rèn)為藥物副作用是導(dǎo)致SAE的原因，則將其歸類為藥物不良反應(yīng) (ADR)。

       研究者與負(fù)責(zé)藥物研發(fā)的制藥公司共享這些數(shù)據(jù)。這是由制藥公司的內(nèi)部 PV 團(tuán)隊(duì)評(píng)估的，而且患者檔案將經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)審查。PV 團(tuán)隊(duì)確定藥物是否足夠安全和有效，以進(jìn)入下一階段的臨床研究或向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng)以批準(zhǔn)上市。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將對(duì)藥物的安全性和有效性概況是否可接受擁有最終決定權(quán)。

       如果獲得批準(zhǔn)，制藥公司可能會(huì)進(jìn)行 IV 期臨床試驗(yàn)，以提供有關(guān)藥物安全性和有效性的更多數(shù)據(jù)。這些研究是有益的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谑芸剌^少的環(huán)境中提供數(shù)據(jù)，對(duì)于患者如何使用藥物的情況更具有代表性。

       •臨床外PV

       由于研究限制，來(lái)自臨床研究的PV數(shù)據(jù)有限。來(lái)自臨床研究的 PV 數(shù)據(jù)很難確認(rèn)包括潛在的藥物相互作用、長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)、高劑量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)、藥物濫用帶來(lái)的危險(xiǎn)在內(nèi)的多種因素。出于這個(gè)原因，需要來(lái)自醫(yī)療保健專業(yè)人員和消費(fèi)者的持續(xù) PV， 來(lái)更新藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)椴豢赡芨鶕?jù)預(yù)批準(zhǔn)研究來(lái)預(yù)測(cè)藥物的所有可能不良反應(yīng)，制藥公司可以開展上市后藥物安全性監(jiān)測(cè)（post-marketing drug safety surveillance，一種特定類型的 IV 期研究），以監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的“真實(shí)世界real-world”有效性和安全性。具體的研究方法可以采用多種手段，例如自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)（spontaneous reporting systems）、藥物登記（drug registries）和電子健康記錄（electronic health records）。

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       生態(tài)藥物警戒Ecopharmacovigilance

       圖片來(lái)源：Environmental Toxicology and Pharmacology

       生態(tài)藥物警戒是PV發(fā)展出來(lái)的一個(gè)新的分支領(lǐng)域，是關(guān)于“檢測(cè)、評(píng)估、理解和預(yù)防藥物在環(huán)境中導(dǎo)致的負(fù)面影響和相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)，這些問(wèn)題會(huì)影響人類和其他動(dòng)物物種”。生態(tài)藥物警戒是當(dāng)今一個(gè)非常重要的問(wèn)題，它對(duì)降低藥物污染物的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)起著至關(guān)重要的作用。

       事實(shí)上，藥物是廣泛存在的環(huán)境污染物，可能通過(guò)不同的途徑排泄到環(huán)境中，例如患者通過(guò)下水道系統(tǒng)以母體化合物或活性代謝物的形式排泄，以及制造商或醫(yī)院排入廢水和地面沉積。生態(tài)藥物警戒的作用越來(lái)越重要，它通過(guò)檢測(cè)、評(píng)估和預(yù)防與環(huán)境中存在的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)來(lái)控制和最大限度地減少藥物污染源。

       雖然在環(huán)境中檢測(cè)到的藥物濃度很低（ng/L 至 μg/L），但對(duì)人類存在潛在的直接和間接風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。眾所周知，性激素在非常低的濃度下就會(huì)發(fā)揮其藥理活性，接觸抗生素可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。 此外，孕婦、兒童和老年患者等特殊人群也可能更容易受到低濃度藥物的影響。因此，解決與藥物污染相關(guān)的問(wèn)題是當(dāng)前PV的主要目標(biāo)之一。

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       PV 展望

       PV領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足發(fā)展，這有利于公眾健康和安全，在藥物上市前對(duì)其安全水平進(jìn)行分析和評(píng)估。PV系統(tǒng)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如EMA及其藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì) PRAC）可確保對(duì)藥物進(jìn)行精確評(píng)估。此外，這些系統(tǒng)還評(píng)估安全數(shù)據(jù)，包括不斷檢查的新發(fā)現(xiàn)和措施。這些行為也可以在觀察到副作用后通過(guò)與患者互動(dòng)產(chǎn)生作用，因?yàn)槟承└弊饔弥挥性诋愘|(zhì)人群使用一段時(shí)間后才會(huì)顯現(xiàn)。

       藥物產(chǎn)品不尋常的副作用可能會(huì)向藥物警戒委員會(huì)發(fā)出警告并導(dǎo)致進(jìn)一步調(diào)查，最終導(dǎo)致藥物處方發(fā)生變化。這種與患者的互動(dòng)確保藥物以患者為中心（patient centricity），這有助于確保評(píng)估藥物的質(zhì)量、療效和安全性。

       參考資料：

       [1] Overview of Pharmacovigilance. ClinSkill. 18. 10. 2019

       [2] Trifiro, G. et al. A New Era of Pharmacovigilance: Future Challenges and Opportunities. Front. Drug Saf. Regul. 2022, 25, 6898.

       [3] Velo, G., and Moretti, U. (2010). Ecopharmacovigilance for Better Health. Drug Saf. 33 (11), 963–968.

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