非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為世界上最 流行的肝 臟疾病，由肝 臟中多余脂肪的積累引發(fā)，與慢性肝炎和肝細(xì)胞損傷有關(guān)，可導(dǎo)致纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，是終末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球發(fā)病率約為25％。目前，NASH正在成為晚期肝病最重要的病因。近年來，隨著NASH病理生理學(xué)的復(fù)雜性的深入研究和NASH生物標(biāo)志物相繼被報(bào)道，NASH領(lǐng)域已經(jīng)取得了突破進(jìn)展。目前，人們對于生活方式重要性的認(rèn)識也在提高，一些治療NASH藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

       1

       NASH適應(yīng)癥介紹

       近年來，由于生活水平的提高、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不斷增高。目前， NASH在NAFLD中所占比例為10%～30%，從2010到2021年，我國非酒精性脂肪性肝病診療指南中的數(shù)據(jù)增加了10%，由此可以估計(jì)增加了約2000萬的NASH患者。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種快速增長和高度普遍的健康威脅，已成為肝癌的主要原因。NASH是一種非酒精性脂肪肝（NAFLD）的晚期形式，它與肥胖和代謝紊亂密切相關(guān)，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體，其臨床表現(xiàn)為脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。隨著全球肥胖癥的流行，NASH患者的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將變得巨大（圖1）。盡管NASH流行，但目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法。雖然許多藥物正在開發(fā)中，但準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物的分類和識別方面的困難阻礙了有效治療策略的批準(zhǔn)。

       研究報(bào)道，NAFLD是一種復(fù)雜的疾病，由脂肪毒 性、胰島素抵抗和炎癥和免疫通路的激活驅(qū)動，與代謝紊亂密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群與胰島素抵抗和NASH綜合癥的發(fā)展之間存在聯(lián)系。目前，肝活檢仍然是診斷NASH型肝炎（脂肪變性和脂肪性肝炎）的主要參考標(biāo)準(zhǔn)。

       圖1. NASH全球大流行

       2

       針對NASH的治療策略

       對于NASH，理想的治療效果是有效逆轉(zhuǎn)肝損傷和纖維化，并改善其他代謝指標(biāo)或心血管并發(fā)癥（或至少不使后者惡化）。盡管在過去的10年里，關(guān)于NASH發(fā)病機(jī)制的研究已取得大量進(jìn)展，但仍沒有獲得批準(zhǔn)的NASH治療方法。目前，NASH的主要治療方法是通過飲食和鍛煉改變生活方式，最終目標(biāo)是減肥。

       1 改善生活方式策略

       目前，由于缺乏對NASH的藥物干預(yù)策略，使得改善生活方式策略更加重要。從長遠(yuǎn)來看，采取改善生活方式策略是最 佳治療策略。最 好的例子來自地中海飲食。據(jù)報(bào)道，地中海飲食的特點(diǎn)是大量攝入橄欖油、蔬菜、水果和堅(jiān)果，豆類、全谷物、魚和海鮮，和低攝入紅肉，特別是加工肉類，以及減少碳水化合物攝入量，尤其是糖（圖2）。

       最近一項(xiàng)為期18個月的針對294名參與者的試驗(yàn)表明，增加富含多酚的綠色植物可以改善地中海飲食。綠色地中海飲食減少了39%的肝 臟脂肪，而地中海飲食為20%，盡管體重減輕相似，而且兩種飲食都比只提供健康飲食指南的對照組表現(xiàn)更好。此外，增加酚酸攝入量（從水果和蔬菜、堅(jiān)果、綠茶和咖啡中）的與纖維化標(biāo)志物（纖維測試）測量的胰島素抵抗、NAFLD和纖維化患病率相關(guān)。諸多研究顯示地中海式飲食可幫助降低罹患心臟病、中風(fēng)、認(rèn)知障礙（如阿爾茨海默病）的風(fēng)險(xiǎn)。

       盡管改變生活方式雖然對肝 臟脂肪堆積確實(shí)有一定影響，但是沒有證據(jù)顯示特定的大量攝入營養(yǎng)素食對NASH有益。因此，熱量限制是最適合這些病人的建議。此外，果糖的攝取應(yīng)該受到限制，因?yàn)楣桥cNASH和纖維化的進(jìn)展相關(guān)。另外，患有NASH的患者也應(yīng)避免飲酒。

       圖2.對NASH患者的生活方式建議

       2 手術(shù)策略

       研究報(bào)道，不健康不規(guī)律的減肥方式，造成過快的體重下降有時(shí)會適得其反。這種不健康的減肥方式會造成體內(nèi)脂肪分解過快從而誘發(fā)或加劇肝 臟的炎癥浸潤或纖維化。對于這些對行為糾正不敏感的NASH患者，可以考慮進(jìn)行減重手術(shù)。研究表明減重手術(shù)可以有效提高NASH患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。但基于手術(shù)所面臨的安全性問題，仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

       3 治療NASH的藥物策略

       隨著對NASH發(fā)病機(jī)制的深入研究 ，人們發(fā)現(xiàn)NASH的病理生理學(xué)的復(fù)雜性為NASH藥物治療提供了多個潛在的藥物靶點(diǎn)，如：FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等 （圖3）。FDA晚期NASH臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)集中于NASH解決的組織學(xué)終點(diǎn)，而沒有纖維化惡化或至少一個纖維化階段的纖維化改善和沒有脂肪性肝炎惡化。因此，在進(jìn)入治療時(shí)和治療結(jié)束時(shí)重復(fù)進(jìn)行肝活檢以考察NASH藥物的治療效果。

       圖3. 治療NASH的潛在藥物靶點(diǎn)

       目前，NASH市場競爭激烈，吸引了國內(nèi)外諸多藥企在此布局研發(fā)（圖4）。其中，Gilead開展的在研項(xiàng)目最多，達(dá)18個；其次為Novartis，有9個；Pfizer緊隨其后，有7個；Novo Nordisk、Astra Zeneca和Boehringer Ingelheim各有6個在研項(xiàng)目；BMS和Terns各有5和4個在研項(xiàng)目。此外，擁有3個在研項(xiàng)目的企業(yè)分別為Eli Lilly、Metacrine、MSD和Roche等；擁有2個在研項(xiàng)目的企業(yè)分別為AbbVie、Dr.Falk Pharma、Inventiva Pharma、Inois Pharma、Kowa等；其余企業(yè)各有1個在研項(xiàng)目。此外，中國的企業(yè)主要有東陽光藥（2）、四環(huán)醫(yī)藥（2）、眾生藥業(yè)（2）、歌禮制藥（1）、君圣泰生物（1）、雅創(chuàng)生物（1）和浙江醫(yī)藥（1）。

       圖4. 國內(nèi)外NASH在研情況匯總

       雖然目前并沒有直接治療NASH的藥物獲批，但是針對NASH患者易合并的其他代謝疾?。ㄈ绺哐獕?、高血糖、高血脂），臨床建議要進(jìn)行積極的對癥治療。目前針對NASH藥物研發(fā)聚焦于以下四大類（圖5）：

       1、代謝類靶點(diǎn)，主要包括改善胰島素敏感性、抑制脂肪生成各種酶、改善線粒體對脂肪酸攝取等

       2、炎癥類靶點(diǎn)，包括抑制炎性細(xì)胞招募、阻斷炎性信號傳導(dǎo)、減少氧化作用和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、抑制肝細(xì)胞凋亡等

       3、消化類靶點(diǎn)，包括調(diào)節(jié)肝腸軸循環(huán)、改善膽汁酸循環(huán)和信號傳導(dǎo)、改善腸道微生物群等

       4、纖維化類靶點(diǎn)，包括靶向肝 臟星形細(xì)胞、減少肝中膠原沉積、增強(qiáng)纖維分解等。

       圖5.NASH藥物的種類

       目前，大量NASH藥物正處于不同的臨床研究階段，但目前只有少數(shù)藥物進(jìn)入了三期臨床研究。盡管到目前為止取得了積極的研究結(jié)果，但獲得FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)全面批準(zhǔn)，可能還需要數(shù)年時(shí)間。下文介紹部分處于三期臨床的代表性NASH藥物的研究結(jié)果。

       2.3.1 調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的藥物

       過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是核激素受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，包括以下三個亞型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活降低甘油三酯水平，參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，PPAR-γ的激活引起胰島素增敏，增強(qiáng)葡萄糖代謝，而PPAR-β/δ的激活促進(jìn)脂肪酸代謝。

       pan-PPAR激動劑拉尼蘭諾成功完成了247名參與者參與的為期24周IIb試驗(yàn)，并達(dá)到其主要終點(diǎn)：SAF活動評分降低2分或更多，而纖維化沒有增加，49%的患者服用1200 mg，而服用安慰劑的患者為27%。此外，該藥物還達(dá)到了至少一個階段減少纖維化的次要終點(diǎn)，而沒有惡化癥狀（1200mg為42%，安慰劑為24%）。拉尼蘭諾耐受性良好，盡管副作用包括輕微的體重增加。它已被指定為FDA突破性治療，可作為該類的主要候選藥物，目前三期研究正在進(jìn)行中。

       2.3.2 作用于肝 臟的藥物

       研究表明，甲狀腺激素受體（THR-β）通過甲狀腺激素的多種代謝作用，對肝 臟的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。THR-β激動劑已被證明可以改善脂質(zhì)代謝。THR-β激動劑已經(jīng)完成了II期試驗(yàn)，正在進(jìn)行III52周的III期試驗(yàn)。為期36周的II期研究有125名參與者顯示，與基線相比，肝脂肪平均減少了30%，導(dǎo)致NASH顯著改善。其中一項(xiàng)III期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，肝 臟脂肪和肝 臟硬度以及LDL-膽固醇和載脂蛋白降低的積極結(jié)果。

       法尼醇X受體(FXR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與控制膽汁酸（BA）的合成，也是肝 臟中許多通路的中心，影響炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝。奧貝膽酸是一種選擇性FXR激動劑，目前在1968名新生兒和纖維化F2-F3患者的III期試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。在一項(xiàng)18個月的中期分析中，該藥物至少達(dá)到了一個纖維化階段改善的終點(diǎn)，NASH沒有惡化，但沒有達(dá)到NASH解決的終點(diǎn)。主要的不良事件是瘙癢和低密度脂蛋白膽固醇升高，對他汀類藥物治療有反應(yīng)。

       Aramchol(花生酰氨基膽酸)是一種肝硬脂酰輔酶去飽和酶（SCD1）的部分抑制劑，已經(jīng)在一項(xiàng)包括247名NASH患者的2b期試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。在52周時(shí)，最高劑量為600 mg時(shí)，通過Mr光譜檢查沒有達(dá)到預(yù)先規(guī)定的肝脂肪減少的顯著性水平。然而，事后分析表明，Aramchol有改善高疾病活動性和肝硬化前纖維化階段的患者的肝 臟組織學(xué)的潛力。

       此外，也有研究表明，NASH增加了患肝細(xì)胞癌（HCC）和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。大約一半的NASH相關(guān)HCC患者沒有肝硬化，而且往往在癌癥晚期被診斷出來。

       2.3.3 GLP1受體激動劑

       GLP1受體激動劑對多個器官和系統(tǒng)有多種作用，包括胰 腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝 臟。GLP1 受體激動劑索馬魯肽完成了一項(xiàng)72周的II期試驗(yàn)，共有320名參與者，顯示56%的患者服用0.4 mg時(shí)癥狀緩解，纖維化沒有惡化，而安慰劑的患者為20% 。它不能達(dá)到其纖維化改善的次要結(jié)果，而沒有NASH的惡化。盡管在積極治療組中，纖維化惡化的患者數(shù)量較低。這種藥物能顯著地減輕體重，最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)。NASH的安全性與在其他試驗(yàn)和疾病領(lǐng)域觀察到的情況一致，且三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       3

       小結(jié)

       盡管近年來，針對NASH的流行病學(xué)研究已取得很多突破性進(jìn)展，但NASH仍然是日益普遍存在且重要的疾病，給人們生活健康帶來了巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)前治療NASH的唯一有效手段還是減肥。盡管，NASH的候選藥物并不短缺，但在診斷、分期和監(jiān)測治療效果方面的困難給該領(lǐng)域增加了前所未有的復(fù)雜性。未來，針對NASH領(lǐng)域的藥物研發(fā)應(yīng)考慮藥物安全性和耐受性、 肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)和治療成本等方面。期待國內(nèi)外創(chuàng)新藥企在NASH領(lǐng)域的快速崛起，造福患者。未來，我們拭目以待！

       參考文獻(xiàn)

       1、Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis. https://doi.org/10.1038/s41575-020-00408-y

       2、Current therapies and new developments in NASH. Gut 2022;71:2123–2134. doi:10.1136/gutjnl-2021-326874

       3、Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly increasing indication for liver transplantation in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:580–9.

       4、Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta- Analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73–84.

       5、From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease. Gut 2021;70:1570–9.

       6、NAFLD/NASH全球在研藥物情況. 肽研社