讓CAR-T療法更安全：南京大學(xué)李茹恬/劉寶瑞團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)納米修飾開(kāi)關(guān)

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2023-02-28

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院李茹恬、劉寶瑞等人開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）策略，能夠僅在腫瘤上持續(xù)和精確激活CAR-T細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，極大地改變了血液類癌癥的治療格局。具體來(lái)說(shuō)，CAR-T細(xì)胞療法需要從患者血液中分離純化T細(xì)胞，然后通過(guò)基因工程改造，讓T細(xì)胞攜帶識(shí)別腫瘤細(xì)胞的腫瘤嵌合抗原受體（CAR），形成CAR-T細(xì)胞，將這些CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)，從而高效殺傷腫瘤細(xì)胞。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液類癌癥。

然而，這些CAR-T細(xì)胞一旦輸入患者體內(nèi)，就可能會(huì)失去控制，可能導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的不良事件。這些不良事件通常有兩類，一類是細(xì)胞因子風(fēng)暴，一類是CAR-T細(xì)胞的脫靶作用。最近，研究人員設(shè)計(jì)了越來(lái)越多的策略被提高CAR-T的安全性，但這也提高了CAR-T細(xì)胞的制造難度。

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院李茹恬、劉寶瑞等人在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Nanomodified Switch Induced Precise and Moderate Activation of CAR-T Cells for Solid Tumors 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）策略，能夠僅在腫瘤上持續(xù)和精確激活CAR-T細(xì)胞。明膠酶反應(yīng)性納米顆粒被用于選擇性地遞送異二聚體開(kāi)關(guān)，這是具有分離激活模塊的可開(kāi)關(guān)CAR的關(guān)鍵組成部分。這種“納米開(kāi)關(guān)”是腫瘤特異性的，因此該納米開(kāi)關(guān)CAR-T細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的傷害很小，即使這些正常細(xì)胞表達(dá)CAR-T的靶標(biāo)。由于納米顆粒的緩釋作用，CAR-T細(xì)胞被順利激活，避免細(xì)胞因子的突然釋放導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

這項(xiàng)研究表明，納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）是一種解決CAR-T細(xì)胞治療的安全性問(wèn)題的普遍適用的解決方案。

為了更有效和簡(jiǎn)單地控制CAR-T細(xì)胞，基于明膠酶敏感靶向策略，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch），導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的持續(xù)和精確激活。

CAR-T開(kāi)關(guān)的關(guān)鍵成分被分離成兩個(gè)多肽，只有當(dāng)異二聚體開(kāi)關(guān)（該研究使用雷帕霉素作為開(kāi)關(guān)）存在時(shí)，它們才會(huì)被激活。如果沒(méi)有開(kāi)關(guān)，CAR-T細(xì)胞無(wú)論在體外還是體內(nèi)都不能被激活，開(kāi)關(guān)的順序傳遞可以控制CAR-T的激活。

然而，僅僅是系統(tǒng)傳遞開(kāi)關(guān)并不能克服CAR-T細(xì)胞的脫靶效應(yīng)，因?yàn)殚_(kāi)關(guān)也會(huì)分布到非腫瘤區(qū)域，從而可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞殺傷表達(dá)靶標(biāo)的正常細(xì)胞。

為了解決這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)利用明膠酶構(gòu)建了一種納米修飾開(kāi)關(guān)。明膠酶（Gelatinases），即基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（MMP2/9），是已知的最重要的與癌癥相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶，在許多惡性腫瘤的行為，特別是轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在胃癌微環(huán)境中特異性高表達(dá)，在非腫瘤組織中很少表達(dá)。

此前，研究團(tuán)隊(duì)在甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（mPEG-PCL）共聚物之間插入了明膠酶反應(yīng)肽。由于明膠酶在細(xì)胞外分泌到腫瘤微環(huán)境中，PEG-PCL偶聯(lián)物會(huì)在腫瘤部位被裂解，其中的大多數(shù)藥物會(huì)由于納米顆粒的變形而分布到腫瘤組織中。然后將開(kāi)關(guān)分子裝載到明膠酶反應(yīng)性納米顆粒中。因此，即使表達(dá)CAR-T靶標(biāo)的正常細(xì)胞，由于開(kāi)關(guān)分子不存在，也不會(huì)受到CAR-T細(xì)胞的傷害。

此外，納米顆粒持續(xù)釋放開(kāi)關(guān)，使得CAR-T細(xì)胞被順利激活，避免了細(xì)胞因子突然釋放引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而延長(zhǎng)了CAR-T細(xì)胞的有效性。