近日，禮來宣布Solanezumab用于治療阿爾茨海默病患者的III期A4研究未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即Solanezumab不能減緩阿爾茨海默?。ˋD）引起的認(rèn)知衰退或降低其進(jìn)展為癥狀性AD的風(fēng)險，也無法清除斑塊或阻止淀粉樣蛋白積聚。這一消息，給備受打擊的AD治療又蒙上了一層陰影。
圖片來源：禮來官網(wǎng)
發(fā)現(xiàn)已逾百年，仍無治愈可能的疾病
阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease, AD）是德國精 神科醫(yī)生、病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）于1906年首次報道，1910年埃米爾·克雷佩林（Emil Kraeplin）命名的一種神經(jīng)退行性疾病。
在1906年11月舉行的德國西南地區(qū)精 神疾病研討會上，阿爾茲海默教授首次報道了在他的病人奧古斯特·德爾特夫人（Auguste Deter）身上觀察到的臨床現(xiàn)象和腦部病理解剖結(jié)果，這些特征即后來為我們所熟知的tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維糾纏、Aβ蛋白沉淀引起的細(xì)胞外斑塊以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。臨床表現(xiàn)以記憶障礙最為常見，以患者的認(rèn)知、行為、語言等腦功能活動的全面衰退為特征。在所有的失智患者中，由AD引起的約占三分之二。AD患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長期全面的照料，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
AD的發(fā)病率在65歲以下人群為4%、65至74歲為15%、75至84歲為44%、85歲及以上達(dá)58%。隨著全世界范圍生育率的下降，人口老齡化的加劇，AD在全世界范圍內(nèi)將造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國家統(tǒng)計局2020年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國65歲及以上人口2.09億人，占全國人口的14.9%。高發(fā)病率意味著廣闊的市場，幾十年來，制藥公司和生物科技公司投入大量的人力、物力到AD藥物研發(fā)當(dāng)中。
但由于人類尚未完全了解AD的發(fā)病機(jī)制，大多數(shù)藥物是基于中樞膽堿能系統(tǒng)損傷學(xué)說、Aβ學(xué)說以及tau蛋白過度磷酸化學(xué)說開發(fā)的。迄今為止，用于AD治療的藥物，以多奈哌齊和利凡斯的明為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑和以美金剛為代表的N-甲基-D-天冬氨酸受體的拮抗劑，都只能在有限的時間內(nèi)鞏固記憶、部分改善癥狀，而不能停止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。近年來，絕大多數(shù)在研的藥物都是靶向Aβ和tau蛋白。在靶向Aβ的藥物中，Solanezumab就是其中的典型代表。
禮來在AD領(lǐng)域的20余年奮斗史
Solanezumab是針對amyloid-β（β-淀粉樣蛋白，Aβ）中間結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆IgG1抗體。早在2000年，禮來公司就開始研發(fā)Solanezumab。但是在2012年，Solanezumab的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)EXPEDITION 1和EXPEDITION 2均宣告失敗。
Aβ學(xué)說擁護(hù)者認(rèn)為靶向Aβ的藥物療效不佳是由于治療太晚，即大多數(shù)患者Aβ沉積大幅早于AD癥狀出現(xiàn)，在這一思路的驅(qū)使下，2013年禮來啟動了這個代號為A4的三期臨床，入組了超過1,100例有淀粉樣斑塊沉積的PET影像、又無AD臨床癥狀的受試者。沒想到，最終還是迎來失敗。
除了 Solanezumab，目前禮來手上還有另外兩款阿爾茨海默病藥物 Donanemab 和 Remternetug，當(dāng)前正處于 III 期臨床階段。
Donanemab的作用機(jī)制是清除患者大腦中的淀粉樣β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊。目前，其確認(rèn)性3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2仍在進(jìn)行中，預(yù)計將于2023年第二季度可以獲得頂線數(shù)據(jù)，公司將基于這些數(shù)據(jù)按照傳統(tǒng)方式遞交BLA申請。但1月19日，由于FDA認(rèn)為NDA申請所基于的臨床試驗(yàn)中接受至少12個月藥物治療的患者數(shù)量有限，因此拒絕加速批準(zhǔn)。Remternetug生物機(jī)制略有不同，是一種新型小分子化合物，作用于神經(jīng)元表面的G蛋白偶聯(lián)受體TAAR1（Trace Amine-Associated Receptor 1）。
靶向Aβ是未來AD治愈的希望嗎？
Aβ蛋白沉積是AD患者的典型病理特征。Aβ是一種淀粉樣物質(zhì)，在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。Aβ假說認(rèn)為，在人腦老化的過程中，由于某些原因?qū)е翧β分解障礙，這些淀粉樣物質(zhì)變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，隨著不溶性淀粉樣纖絲增多，形成彌漫性斑塊狀，慢慢地Aβ在腦內(nèi)過度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，從而導(dǎo)致AD。
基于這一假說，制藥巨頭展開了大量研究。然而，這些試驗(yàn)療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。
2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在三期臨床慘遭失?。?/p>
2017年，默沙東制藥公司研發(fā)治療AD的小分子藥物Verubecestat三期臨床宣告失??；
2022年11月，羅氏宣布，其在研的阿爾茨海默病藥物Gantenerumab三期臨床研究失敗。
2021年6月，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）。而Aduhelm背后的作用機(jī)理是“Aβ”假說，在用于治療阿爾茨海默病的證據(jù)還不充分的情況下被FDA放行，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。EMA于2021年12月拒絕批準(zhǔn)該藥在歐盟上市。
Aduhelm也是FDA自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首 個新藥。這一藥物的上市給同樣機(jī)制的Donanemab 帶來了希望，也給沉寂多年的AD治療領(lǐng)域帶來了希望。
但即便如此，學(xué)術(shù)界對“淀粉樣蛋白假說”的質(zhì)疑聲依舊不斷。面對專家的質(zhì)疑，僅上市兩年的Aduhelm或許還無法給出準(zhǔn)確的答案，希望這個藥物在真實(shí)世界的療效能給廣大AD患者及其家屬帶來希望。
參考文獻(xiàn)：
1. 張雷,范占芳,張作鵬等.阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療藥物的研究進(jìn)展[J].中國藥物化志,2021,31(06):438-446+469.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.06.006.
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