Covid-19不僅打亂了世界秩序，也對(duì)FDA審批新藥的速度造成了影響。無論兩者之間的關(guān)聯(lián)度有多高，不爭(zhēng)的事實(shí)是，F(xiàn)DA在過去一年給出了相對(duì)以往超級(jí)緩慢的審批速度。
2015年至2021年期間，F(xiàn)DA的審批速度完全是另一副場(chǎng)面，超快審批（指那些在提交后六個(gè)月內(nèi)，或至少比優(yōu)先審查目標(biāo)日期提前兩個(gè)月）的NME（新分子實(shí)體）和新生物制劑批準(zhǔn)占據(jù)總數(shù)的14%。這個(gè)數(shù)據(jù)在2019年達(dá)到頂峰，當(dāng)時(shí)有11種新藥在六個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)獲得批準(zhǔn)，占CDER批準(zhǔn)總數(shù)的23%。
圖1 CDER2 2014至2022年審批時(shí)間平均值（粉色折線）和中位值（紫色折線）走勢(shì)圖
圖片來源：Pink Sheet
而2022年，沒有一款藥物的批準(zhǔn)比設(shè)定的PDUFA（處方藥用戶費(fèi)用修正案）時(shí)間提前兩個(gè)月；Immunocore,Ltd.的Kimmtrak(tebentafusp-tebn)享受了2022年最短的CDER審查，但也耗時(shí)7.1個(gè)月。
過去十年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥表現(xiàn)為數(shù)量增加、審查時(shí)間減少、快速審查計(jì)劃（Expedited review programs）和試點(diǎn)加快更多審查等諸多積極向上的景象。相比之下，在2022年，隨著FDA應(yīng)對(duì)COVID-19大流行制造的困難、關(guān)于加速批準(zhǔn)的爭(zhēng)議、對(duì)JAK抑制劑類的安全問題等諸多因素的不斷涌現(xiàn)，2022年FDA在審批的速度上采用了“執(zhí)兩用中”的適度原則，甚至更偏保守。
2022年CDER批準(zhǔn)新藥的平均時(shí)長(zhǎng)達(dá)17.7個(gè)月，創(chuàng)造了十多年來的最高值，其中Mallinckrodt的Terlivaz（Terlipressin）的時(shí)長(zhǎng)為160.3月，沒有任何一個(gè)快速審批的項(xiàng)目可以平衡Terlivaz的這一高數(shù)值。除了平均值外，中位值（median）也是統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。2022年FDA的中位審批速度為11個(gè)月，這個(gè)表現(xiàn)也明顯偏離了自2017年以來CDER批準(zhǔn)的中位時(shí)間為8個(gè)月的傳統(tǒng)（上圖1）。
圖2 CDER 2011至2022年審批一次通過率走勢(shì)圖
圖片來源：Pink Sheet
除了慢之外，“嚴(yán)”也是2022年FDA表現(xiàn)的關(guān)鍵詞之一。
2022年獲得CDER批準(zhǔn)的新藥中，近四分之一在最終撞線之前收到了完整的回復(fù)函（CRL，complete response letter），造就了近十年來最低的第一輪通過率（上圖2）。
圖3 CDER 2015至2022年超快審批（審批時(shí)間短于6個(gè)月）直方圖
圖片來源：Pink Sheet
圖4 CDER不同審批通道的平均和中位審批時(shí)間直方圖
圖片來源：Pink Sheet
2022 FDA審批時(shí)間數(shù)據(jù)
最快審批：
1、Kimmtrak：7.1月
2、Elahere：7.5月
最慢審批：
1、Terlivaz：160.3月
2、Rolvedon：34.5月
24%的用戶費(fèi)用目標(biāo)日期已延長(zhǎng)
9項(xiàng)批準(zhǔn)是在FDA將用戶費(fèi)用目標(biāo)日期延長(zhǎng)三個(gè)月后獲得的，平均批準(zhǔn)時(shí)間為12.1個(gè)月
新型腫瘤藥物：2022年平均審批時(shí)間為8.5個(gè)月，范圍為7.1-11.9個(gè)月
神經(jīng)科學(xué)藥物：獲批的平均時(shí)間為12個(gè)月
新型傳染病療法：獲批的平均時(shí)間為12.3個(gè)月
血液疾?。ǚ菒盒匝簩W(xué)）新療法：獲批的平均時(shí)間為19個(gè)月
皮膚病新療法：獲批的平均時(shí)間為19.2個(gè)月
越緊急，越快速
CDER的超快審批，在很大程度上是取決于藥物的作用領(lǐng)域。
例如2021年Jazz Pharmaceuticals plc的Rylaze?[用于治療1個(gè)月或以上對(duì)大腸桿菌過敏的成人和兒童患者的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和淋巴細(xì)胞淋巴瘤（LBL）]，在遞交申請(qǐng)后兩個(gè)月便獲得審批（因?yàn)樵撨m應(yīng)癥的另一種全球唯一藥物面臨短缺）；2020年獲批的Gilead Sciences,Inc.的Veklury?（瑞德西韋）也只用了2.5個(gè)月（應(yīng)對(duì)COVID-19大流行）；2019年Vertex Pharmaceuticals Incorporated的Trikafta用了3.1個(gè)月；2018年Johnson&Johnson的Erleada 4.1個(gè)月獲批。
圖片來源：ClinicalTrialsArena,Vekluryhcip.com,Trikafta.com,MIMS
2022年最長(zhǎng)的審查由Mallinckrodt plc的Terlivaz（terlipressin）造成，它也是FDA最長(zhǎng)的審查之一：在批準(zhǔn)前耗時(shí)13.4年（160.3個(gè)月），經(jīng)歷了四個(gè)審查周期。
盡管如此，F(xiàn)DA最長(zhǎng)的審批記錄卻并非Terlivaz創(chuàng)造。Aventis SA的破傷風(fēng)和白喉疫 苗在2003年最終獲得CBER批準(zhǔn)，但這條審批之路花費(fèi)了它們20年時(shí)間；2009年獲批的Lundbeck的抗驚厥藥Sabril（氨己烯酸）用了15年。
排在Terlivaz之后的超長(zhǎng)審查案例包括：Kyowa Kirin Co.,Ltd.的Nourianz（伊曲茶堿，2019年獲批，12.3年）；范斯坦醫(yī)學(xué)研究所的帕金森病影像學(xué)藥物氟多巴F18（2019年獲批，9.9年）；Discovery的Surfaxin（lucinactant，2012年獲批，7.3年）；Sprout的Addyi（氟班色林，2015年獲批，5.8年）。
CBER vs CDER
FDA的CBER(生物制品評(píng)估和研究中心)在2022年批準(zhǔn)了8種新生物制品，其中四分之三的CBER批準(zhǔn)獲得優(yōu)先審查；75%還獲得了突破性療法資格。Moderna,Inc.的Spikevax（COVID-19疫 苗，mRNA）的獲批時(shí)間為5.2個(gè)月，創(chuàng)造了CDER和CBER在2022年的最快速度，其原因不言自明。
CBER在2022年的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)審查的平均時(shí)間為12個(gè)月，但優(yōu)先審查的批準(zhǔn)平均時(shí)間卻更長(zhǎng)，為14.2個(gè)月。CBER對(duì)新興再生醫(yī)學(xué)（Regenerative Medicine）領(lǐng)域的謹(jǐn)慎態(tài)度，解釋了優(yōu)先審查速度較慢的原因。CBER批準(zhǔn)的項(xiàng)目中，五項(xiàng)是針對(duì)基因療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法，均有優(yōu)先審查和突破性審查；三項(xiàng)獲得了用戶費(fèi)用目標(biāo)延期，F(xiàn)erring Pharmaceuticals的Adstiladrin(nadofaragene firadenovec-vncg)花費(fèi)了39.4個(gè)月的兩個(gè)審查周期，使其成為唯一的多周期CBER新批準(zhǔn)和最長(zhǎng)的審查。
附表：CDER 2022年審批藥物一覽表
參考來源：
Silverman,B.End Of US FDA’s Very Fast Reviews?2022 Novel Approvals Stayed Close To PDUFA Timeframes.Pink Sheet.30,01,2023.
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