近日，君實(shí)生物發(fā)布2022年年報(bào)。年報(bào)顯示，2022年年度實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入14.53億元，同比減少63.89%，歸屬母公司股東的凈利潤(rùn)為-23.88億元，虧損同比擴(kuò)大。

       2022年，是君實(shí)生物成立的十周年。十年來(lái)，君實(shí)生物4款創(chuàng)新藥成功商業(yè)化，擁有30項(xiàng)臨床階段的在研產(chǎn)品，超過(guò)20項(xiàng)臨床前在研產(chǎn)品；資本市場(chǎng)上，成功登陸A股、港股兩個(gè)資本市場(chǎng)，募集資金上百億……

       然而，十年來(lái)，君實(shí)生物始終被虧損的陰影籠罩。如何從Biotech向Biopharma轉(zhuǎn)變，扭虧為盈，是其下個(gè)十年必須解決的問(wèn)題。

       虧損擴(kuò)大2.31倍

       創(chuàng)新藥研發(fā)“燒錢”是在所難免，君實(shí)生物作為創(chuàng)新藥“四小龍”之一，近年來(lái)“燒錢”速度越來(lái)越快，虧損也越來(lái)越大。

       2018年-2022年，君實(shí)生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)收分別為292.8萬(wàn)元、7.75億元、15.95億元、40.25億元及14.53億元；同期凈利潤(rùn)分別為-7.23億元、-7.47億元、-16.69億元、-7.21億元及-23.88億元，五年合計(jì)虧損62.48億元。

       對(duì)于Biotech公司而言，虧損其實(shí)并不可怕，可怕的是在商業(yè)化產(chǎn)品上市后，虧損還在持續(xù)擴(kuò)大。2022年是自2019年特瑞普利單抗商業(yè)化以來(lái)，首 次出現(xiàn)營(yíng)收下降，凈利潤(rùn)也自2021年收窄后，再次大幅擴(kuò)大。

       君實(shí)生物在年報(bào)中給出的解釋是，主要由于2021年基于與Eli Lilly and Company、Coherus的合作協(xié)議產(chǎn)生大額技術(shù)許可收入和特許權(quán)收入，而本期對(duì)應(yīng)的技術(shù)許可收入及特許權(quán)收入減少。

       但拋開(kāi)技術(shù)許可及特許權(quán)收入，君實(shí)生物的藥品銷售收入也是起起伏伏。

       2018年君實(shí)生物自主研發(fā)的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗獲批，一舉打破由“K藥”和“O藥”獨(dú)占的腫瘤免疫市場(chǎng)。但君實(shí)生物的PD-1還未享受到先發(fā)優(yōu)勢(shì)，僅10天后，信達(dá)生物的信迪利單抗亦獲批上市。

       此后，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也相繼獲批上市。截至目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市14款PD-1/PD-L1單抗、1款PD-1×CTLA-4雙抗，賽道內(nèi)卷嚴(yán)重。

       2019年-2021年，特瑞普利單抗銷售收入分別為7.74億、10.03億及4.12億,2021年銷售收入下降主要是醫(yī)保談判價(jià)格降幅超60%。

       2022年恢復(fù)到7.3億元，進(jìn)入“正向循環(huán)”，但同期恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州以及信達(dá)生物的PD-1銷售額分別約為41.41億元、28.98億元以及19.77 億元，遠(yuǎn)超君實(shí)生物，就連康方生物的卡度尼利單抗僅上市半年銷售額都達(dá)到了5.46億元。

       君實(shí)生物的PD-1可謂是“起了個(gè)大早，趕了個(gè)晚集”。

       特瑞普利單抗注射液

來(lái)源：公司官網(wǎng)

       主力產(chǎn)品銷售后勁乏力，研發(fā)投入?yún)s連創(chuàng)新高。2018年-2022年，君實(shí)生物研發(fā)投入分別達(dá)到5.38億元、9.46億元、17.78億元、20.69億元及23.84億元，增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯。

       另一方面，由于產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段，銷售費(fèi)用也大幅增加，從2018年的2049萬(wàn)元，增加到2021年的7.35億元，2022年略有下降，達(dá)到7.16億元。

       研發(fā)和銷售投入持續(xù)擴(kuò)大，自身造血能力嚴(yán)重不足，只能依靠外部資本輸血。

       2022年12月，君實(shí)生物成功向特定對(duì)象發(fā)行7000萬(wàn)股A股股票，募集資金總額約37.77億元。而在這之前，君實(shí)生物就已從A股、港股兩個(gè)資本市場(chǎng)完成超100億元的融資。

       隨著創(chuàng)新藥投資遇冷，Biotech融資將會(huì)越來(lái)越難。截至2022年底，君實(shí)生物現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額約59.97億元，雖然不少，但也僅夠其兩年半的研發(fā)費(fèi)用。在此之前，君實(shí)生物還需要找到足以讓投資者買單的爆款產(chǎn)品。

       超50項(xiàng)在研產(chǎn)品

       一直以來(lái)，君實(shí)生物的核心競(jìng)爭(zhēng)力就是其豐富的研發(fā)管線。

       年報(bào)顯示，君實(shí)生物在研產(chǎn)品管線覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染類疾病。其中，處于商業(yè)化階段的產(chǎn)品4項(xiàng)，近30項(xiàng)在研產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段，超過(guò)20項(xiàng)在研產(chǎn)品處在臨床前開(kāi)發(fā)階段。

       君實(shí)生物研發(fā)管線

來(lái)源：年報(bào)

       2022年，除了特瑞普利單抗新增2項(xiàng)大適應(yīng)癥，另有兩款產(chǎn)品商業(yè)化上市，分別是阿達(dá)木單抗和VV116（國(guó)產(chǎn)新冠口服藥）。

       阿達(dá)木單抗用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等8項(xiàng)適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)上市，2022年5月開(kāi)出首張?zhí)幏健５壳皝?lái)看，君實(shí)生物累計(jì)投入了1.2億元的阿達(dá)木單抗并未帶來(lái)預(yù)期中的回報(bào)，2022年，阿達(dá)木單抗實(shí)際收入可能只有1000多萬(wàn)元。

       此前備受市場(chǎng)期待的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥遺憾未能趕在2022年獲批上市，2023年1月底上市后銷量如何未在年報(bào)中體現(xiàn)。這款君實(shí)生物投入8.79億元的新冠口服藥隨著新冠疫情漸入尾聲，前景令人擔(dān)憂。

       VV116（民得維）

       來(lái)源：年報(bào)

       除了已獲批上市的產(chǎn)品外，君實(shí)生物積累的多款臨床階段產(chǎn)品也具有成為“爆款”的潛力。

       Tifcemalimab（JS004）

       Tifcemalimab是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段（first-in-human）的anti-BTLA單抗，目前已進(jìn)入Ib/II期劑量擴(kuò)展階段。

       在2022年的ASCO年會(huì)上，君實(shí)發(fā)布了JS004在淋巴瘤及實(shí)體瘤中的初步臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，JS004單藥或與特瑞普利單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤以及實(shí)體瘤患者都具有良好的耐受性，并顯示出初步臨床療效。此次數(shù)據(jù)公布，成為BTLA靶點(diǎn)藥物在腫瘤領(lǐng)域重要的里程碑事件。

       君實(shí)生物目前正在與FDA及NMPA就Tifcemalimab啟動(dòng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)溝通交流，如獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意，計(jì)劃在2023年內(nèi)開(kāi)展III期注冊(cè)臨床研究。

       TIGIT單抗（JS006）

       JS006是一款TIGIT單抗，多項(xiàng)臨床前的試驗(yàn)結(jié)果顯示抗TIGIT抗體與抗PD-1/PD-L1抗體可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同類靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批上市，2021年JS006分別獲得NMPA和FDA的臨床試驗(yàn)許可。

       2022年1月，Coherus啟動(dòng)行使JS006在美國(guó)和加拿大的許可選擇權(quán)的程序，向君實(shí)生物一次性支付3500萬(wàn)美元執(zhí)行費(fèi)，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后，將支付累計(jì)不超過(guò)2.55億美元的里程碑款，外加18%的銷售分成。

       IL21/HSA融合蛋白（JS014）

       JS014通過(guò)融合抗HSA的單域抗體使IL-21的半衰期得到顯著延長(zhǎng)，具有長(zhǎng)效作用潛力和更好的成藥性。此外，JS014與免疫檢查點(diǎn)單抗聯(lián)用體現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤活性。

       2021年8月，JS014獲得IND批準(zhǔn)，目前I期臨床研究入組正在進(jìn)行中，有望成為全球首 個(gè)長(zhǎng)效IL-21融合蛋白。

       第四代EGFR-TKI（JS113）

       JS113是一種first-in-class的第四代EGFR抑制劑，擬用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤的治療，市場(chǎng)空間廣闊。

       2022年6月，JS113的IND申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)。截至目前，JS113的I期臨床研究入組正在進(jìn)行中。

       然而，這些潛力管線都還處在臨床早期階段，距離上市還有很長(zhǎng)的路要走，充滿了不確定性。目前，君實(shí)生物最接近上市的是昂戈瑞西單抗（JS002）和PARP抑制劑Senaparib（JS109），計(jì)劃在2023年提交上市申請(qǐng)，商業(yè)化還需要1-2年的時(shí)間。

       在已有產(chǎn)品銷量增長(zhǎng)乏力，等待新藥上市的空檔期內(nèi)，君實(shí)生物將目光投向海外市場(chǎng)。

       出海步伐加快

       受困于國(guó)內(nèi)PD-1賽道內(nèi)卷加劇以及支付體系較為單一的限制，特瑞普利單抗的銷量沒(méi)有達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期。因此，加快“出海”步伐成為君實(shí)生物近幾年工作的重點(diǎn)。

       早在2021年2月，君實(shí)生物就開(kāi)始考慮出海，與Coherus公司就特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作，并于當(dāng)年3月正式向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)并獲得了FDA滾動(dòng)審評(píng)。

       不過(guò)由于新冠疫情影響，F(xiàn)DA未能在目標(biāo)評(píng)審期內(nèi)完成現(xiàn)場(chǎng)核查。近期，Coherus官網(wǎng)披露的最新消息，F(xiàn)DA已通知該公司，將在今年第二季度對(duì)特瑞普利單抗的中國(guó)生產(chǎn)基地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，如果能在上半年獲得FDA批準(zhǔn)，計(jì)劃于今年三季度直接在美國(guó)上市特瑞普利單抗。

       2022年，君實(shí)生物又分別向歐洲藥品管理局（EMA）和英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）遞交特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)，申報(bào)適應(yīng)癥均為鼻咽癌一線治療和食管鱗癌一線治療。

       海外批準(zhǔn)臨床項(xiàng)目

來(lái)源：年報(bào)

       與大多數(shù)創(chuàng)新藥“出海”思路不同，除了布局北美和歐洲市場(chǎng)外，君實(shí)生物也十分重視對(duì)新興市場(chǎng)的開(kāi)拓。

       在北非市場(chǎng)，君實(shí)生物與Hikma簽署了《獨(dú)占許可與商業(yè)化協(xié)議》。Hikma被授予在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區(qū)共20個(gè)國(guó)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗注射液的獨(dú)占許可，公司可獲得合計(jì)最高達(dá)1200萬(wàn)美元的付款，外加銷售凈額近20%的階梯分成。

       在東南亞市場(chǎng)，君實(shí)生物與康聯(lián)達(dá)生技共同設(shè)立合資公司在東南亞地區(qū)9個(gè)國(guó)家，包括泰國(guó)、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來(lái)西亞、緬甸、菲律賓、越南，對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       北非、東南亞等新興市場(chǎng)，人口基數(shù)大，隨著未來(lái)區(qū)域經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)，當(dāng)?shù)匦屡d中產(chǎn)階級(jí)的崛起，在醫(yī)療健康領(lǐng)域消費(fèi)意愿和支付能力的持續(xù)快速增長(zhǎng)，這些市場(chǎng)將有望成為全球發(fā)展速度最快的醫(yī)藥市場(chǎng)之一。

       君實(shí)生物的“出海”戰(zhàn)略如能順利，不僅能成為其業(yè)績(jī)的重要增長(zhǎng)點(diǎn)，還將成為中國(guó)創(chuàng)新藥“出海”的典范，為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥打破“內(nèi)卷”提供新思路。

       結(jié)    語(yǔ)

       越冷的冬天，越能篩選出扛得住寒氣的企業(yè)，體現(xiàn)出長(zhǎng)坡厚雪的價(jià)值。君實(shí)生物正一步一個(gè)腳印，探索成功之路，未來(lái)將走向何方，我們將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1. 君實(shí)生物年報(bào)、季報(bào)

       2. 《出海，這家藥企選定這里，憑什么？6億人口，潛力巨大！》，第一財(cái)經(jīng)，2023-03-30

       3. 《君實(shí)生物的理想與現(xiàn)實(shí)：斥資24億推進(jìn)逾50項(xiàng)在研管線 PD-1卻僅售出7億元》，財(cái)聯(lián)社，2023-03-31